Исследование SI-B003, биспецифического антитела к PD-1/CTLA-4, у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Участники могли понять и подписать форму информированного согласия и должны участвовать добровольно.
2. Без ограничений по полу.
3. Возраст: ≥18 лет и ≤75 лет (фаза Ia); ≥18 лет (фаза Ib).
4. Ожидаемое время выживания ≥ 3 месяцев.
5. Это подтверждается гистологией или цитологией как рецидивирующая или метастатическая солидная опухоль, и есть прогрессирование заболевания, подтвержденное визуализацией или другими объективными данными после получения стандартного лечения; или участник является пациентом с рефрактерной солидной опухолью, или не переносит стандартное лечение, или имеются противопоказания к стандартному лечению.
6. Согласитесь предоставить образцы опухолевой ткани или свежие образцы ткани первичной опухоли или метастазов в течение 6 месяцев (только для стадии Ib). Если пациент не может предоставить образцы опухолевой ткани, исследовательскому центру необходимо обратиться к спонсору.
7. По крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее определению RECIST v1.1 на исходном уровне (только для стадии Ib).
8. Оценка физической подготовки ECOG 0 или 1 балл.
9. Нет серьезной сердечной дисфункции, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, (гиперчувствительность) тропонин Т<ВГН.
10. Функция органа в течение 7 дней до первого введения соответствует следующим требованиям: а) Костный мозг: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, гемоглобин ≥90 г/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л ( участники с раком печени ANC ≥75×109/л); б) Печень: общий билирубин (ОБИЛ) ≤1,5 ​​ВГН (ОБИ ≤3 ВГН у участников с синдромом Жильбера, раком печени или метастазами в печень), трансаминазы (АСТ/АЛТ) ≤ 3 ВГН (у участников с раком печени или метастазами в печень ≤ 5,0). ВГН); для участников с раком печени или метастазами в печень необходимо исключить трансаминазу ≥ 3 ВГН и ТБИЛ ≥ 1,5 ВГН; в) Почки: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН и скорость клиренса креатинина (Кк) ≥ 50 мл/мин (согласно формуле Кокрофта-Голта).
11. Участники женского пола с фертильностью или участники мужского пола, чьи партнеры являются фертильными, должны принимать эффективные меры контрацепции в период от 7 дней до первого введения до 24 недель после введения. Участники женского пола с фертильностью должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке/моче за 7 дней до первой дозы.
12. Участники способны и желают соблюдать посещения, планы лечения, лабораторные исследования и другие процедуры, связанные с исследованием, предусмотренные в протоколе исследования.

Критерий исключения:

1. Симптомы активного метастазирования в центральную нервную систему. Однако могут быть включены участники со стабильными метастазами в головной мозг или стабильной эпидуральной компрессией спинного мозга в анамнезе. Стабильный определяется как: a. С противоэпилептическими препаратами или без них бесприпадочное состояние длится более 12 недель; б. Нет необходимости использовать глюкокортикоиды; в. Непрерывная множественная МРТ (интервал сканирования не менее 8 недель) показала стабильное состояние визуализации.
2. Те, кто участвовал в любых других клинических исследованиях в течение 28 дней до проведения этого исследования, за исключением клинических исследований перечисленных препаратов;
3. Химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, радикальная лучевая терапия, обширное хирургическое вмешательство, таргетная терапия (включая низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы) и другая противоопухолевая терапия в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первого введения; лечение митомицином и нитромочевиной в течение 6 недель до первого введения; пероральные препараты, подобные фторурацилу, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первого введения.
4. За 14 дней до проведения этого исследования следует исключить тех, кто получал системные кортикостероиды (>10 мг/день преднизолона или эквивалентные другие кортикостероиды) или иммуносупрессивную терапию, за исключением тех, кто получал ингаляционные или местные кортикостероиды или гормональную терапию физиологических заместительная доза из-за надпочечниковой недостаточности.
5. Те, кто получил живые вирусные вакцины (включая живые аттенуированные вакцины) в течение 28 дней до проведения этого исследования.
6. У участников заболевание легких 3-й степени, определенное в соответствии с NCI-CTCAE v5.0, включая участников с одышкой в ​​покое, или требующих постоянной кислородной терапии, или интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) в анамнезе.
7. Тяжелые системные инфекции возникали в течение 4 недель до скрининга, включая, помимо прочего, тяжелую пневмонию, бактериемию или тяжелые инфекционные осложнения, вызванные грибками, бактериями и вирусами.
8. Участники с риском активных аутоиммунных заболеваний или с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, саркоидоз, синдром Вегенера (полиангиит, гранулема, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, воспаление гипофиза, увеит), аутоиммунный гепатит, системный склероз, тиреоидит Хашимото, аутоиммунный васкулит, аутоиммунная невропатия (синдром Гийена-Барре) и др. За исключением следующих состояний: сахарный диабет I типа, заместительная гормональная терапия при стабильном гипотиреозе (включая гипотиреоз, вызванный аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), псориаз или витилиго, не требующие системного лечения.
9. Осложнение другими злокачественными опухолями в течение 2 лет до первого введения, за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, рака предстательной железы/шейки матки/молочной железы in situ (только фаза Ib).
10. Участники с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активным туберкулезом, активной инфекцией вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV> 104) или вирусом гепатита С (HCV).
11. Участники с плохо контролируемой артериальной гипертензией двумя видами антигипертензивных препаратов (систолическое артериальное давление> 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление> 100 мм рт.ст.).
12. Участники с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как: симптоматическая застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ≥ 2 степени (CTCAE 5.0), Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) ≥ 2 степени сердечной недостаточности, трансмуральный инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия и т. д.
13. Участники с удлиненным интервалом QT (у мужчин QTc> 450 мс или у женщин QTc> 470 мс), полной блокадой левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярной блокадой III степени.
14. Токсичность предыдущей противоопухолевой терапии не восстановилась до ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня, за исключением периферической нейропатии (необходимо восстановить до ≤2) и выпадения волос.
15. Участники с аллогенной трансплантацией костного мозга или органов в анамнезе.
16. Участники, имеющие в анамнезе аллергию на рекомбинантные гуманизированные антитела или химерные антитела человека и мыши или любой из компонентов SI-B003.
17. При адъювантной (или неоадъювантной) терапии антрациклинами кумулятивная доза антрациклинов составляет >360 мг/м2.
18. Беременные или кормящие женщины.
19. Другие условия, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в данном клиническом исследовании.