Studie SI-B003, bispecifické protilátky PD-1/CTLA-4, u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci by mohli pochopit a podepsat informovaný souhlas a musí se zúčastnit dobrovolně.
2. Bez omezení pohlaví.
3. Věk: ≥18 let a ≤75 let (fáze Ia); ≥18 let (fáze Ib).
4. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.
5. Je potvrzen histologií nebo cytologií jako recidivující nebo metastatický solidní nádor a po standardní léčbě je potvrzena progrese onemocnění zobrazovacím nebo jiným objektivním důkazem; nebo je účastníkem pacient s refrakterním solidním nádorem nebo netoleruje standardní léčbu nebo existují kontraindikace standardní léčby.
6. Souhlasíte s poskytnutím vzorků nádorové tkáně nebo čerstvých vzorků tkáně z primárního nádoru nebo metastázy do 6 měsíců (pouze pro stadium Ib). Pokud pacient není schopen poskytnout vzorky nádorové tkáně, výzkumné centrum musí požádat sponzora.
7. Alespoň jedna měřitelná léze, která na počátku splňuje definici RECIST v1.1 (pouze pro stadium Ib).
8. Skóre fyzické zdatnosti ECOG 0 nebo 1 bod.
9. Žádná závažná srdeční dysfunkce, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %, (hypersenzitivita) troponin T<ULN.
10. Orgánová funkce během 7 dnů před prvním podáním splňuje následující požadavky: a) Kostní dřeň: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, hemoglobin ≥90 g/l, počet krevních destiček ≥100×109/l ( účastníci s rakovinou jater ANC ≥75×109/l); b) Játra: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ULN (TBIL ≤ 3 ULN u účastníků s Gilbertovým syndromem, rakovinou jater nebo jaterními metastázami), transamináza (AST/ALT) ≤ 3 ULN (pro účastníky s rakovinou jater nebo jaterními metastázami ≤ 5,0 ULN); u účastníků s rakovinou jater nebo jaterními metastázami musí být vyloučeny transaminázy ≥ 3 ULN a TBIL ≥ 1,5 ULN; c) Ledviny: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN a rychlost clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
11. Ženy s plodností nebo mužští účastníci, jejichž partnerky jsou plodné, musí přijmout účinná antikoncepční opatření od 7 dnů před prvním podáním do 24 týdnů po podání. Ženy s plodností musí mít negativní těhotenský test v séru/moči 7 dní před první dávkou.
12. Účastníci jsou schopni a ochotni dodržovat návštěvy, léčebné plány, laboratorní vyšetření a další postupy související se studií stanovené v protokolu studie.

Kritéria vyloučení:

1. Příznaky aktivních metastáz centrálního nervového systému. Lze však zahrnout účastníky se stabilními metastázami v mozku nebo se stabilní epidurální kompresí míchy v anamnéze. Stabilní je definována jako: a. S antiepileptiky nebo bez nich trvá stav bez záchvatů déle než 12 týdnů; b. Není třeba používat glukokortikoidy; C. Kontinuální vícenásobná MRI (interval skenování alespoň 8 týdnů) prokázala stabilní stav zobrazení.
2. Ti, kteří se účastnili jakýchkoli jiných klinických hodnocení do 28 dnů před podáním tohoto hodnocení, s výjimkou klinických hodnocení léčiv uvedených na seznamu;
3. Chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie, radikální radioterapie, velký chirurgický zákrok, cílená léčba (včetně malomolekulárního inhibitoru tyrozinkinázy) a jiná protinádorová léčba během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním; léčba mitomycinem a nitrosomočovinami během 6 týdnů před prvním podáním; perorální léky podobné fluorouracilu, jako je S-1, kapecitabin nebo paliativní radioterapie během 2 týdnů před prvním podáním.
4. 14 dní před podáním této studie by měli být vyloučeni ti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalentní jiné kortikosteroidy) nebo imunosupresivní léčbu, s výjimkou těch, kteří dostávali inhalační nebo topické kortikosteroidy nebo hormonální terapii fyziologických náhradní dávka z důvodu nedostatečnosti nadledvin.
5. Ti, kteří dostali živé virové vakcíny (včetně živých atenuovaných vakcín) během 28 dnů před podáním této studie.
6. Účastníci mají plicní onemocnění 3. stupně definované podle NCI-CTCAE v5.0, včetně účastníků s klidovou dušností nebo vyžadujících kontinuální oxygenoterapii nebo s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění (ILD).
7. Těžké systémové infekce se objevily během 4 týdnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, těžké pneumonie, bakteriémie nebo závažných infekčních komplikací způsobených houbami, bakteriemi a viry.
8. Účastníci s rizikem aktivních autoimunitních onemocnění nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění, včetně Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, Wegenerova syndromu (polyangiitis granuloma, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, zánět hypofýzy, mimo jiné). uveitida), autoimunitní hepatitida, systémová skleróza, Hashimotova tyreoiditida, autoimunitní vaskulitida, autoimunitní neuropatie (Guillain-Barrého syndrom) atd. S výjimkou následujících stavů: diabetes typu I, hormonální substituční léčba stabilní hypotyreózy (včetně hypotyreózy způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy), lupénka nebo vitiligo, které nevyžaduje systémovou léčbu.
9. Komplikované s jinými maligními nádory během 2 let před prvním podáním, kromě vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomu, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty/cervixu/prsu in situ (pouze fáze Ib).
10. Účastníci s pozitivními protilátkami proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulózou, aktivní infekcí virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > 104) nebo infekcí virem hepatitidy C (HCV).
11. Účastníci se špatně kontrolovanou hypertenzí dvěma druhy antihypertenziv (systolický krevní tlak>150 mmHg nebo diastolický krevní tlak>100 mmHg).
12. Účastníci s anamnézou závažného srdečního onemocnění, jako je: symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) ≥ 2. stupeň (CTCAE 5.0), New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň srdeční selhání, transmurální infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní angina pectoris atd.
13. Účastníci s prodlouženým QT intervalem (mužský QTc > 450 msec nebo ženský QTc > 470 msec), kompletní blok levého raménka raménka, atrioventrikulární blok III stupně.
14. Toxicita předchozí protinádorové léčby se nevrátila na ≤1 (NCI-CTCAE v5.0) nebo na výchozí úroveň, s výjimkou periferní neuropatie (je třeba obnovit na ≤2) a vypadávání vlasů.
15. Účastníci s anamnézou alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů.
16. Účastníci, kteří mají v anamnéze alergie na rekombinantní humanizované protilátky nebo lidské-myší chimérické protilátky nebo kteroukoli ze složek SI-B003.
17. Při adjuvantní (nebo neoadjuvantní) léčbě antracykliny je kumulativní dávka antracyklinů > 360 mg/m2.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Další stavy, o kterých se zkoušející domnívá, že nejsou vhodné pro účast v této klinické studii.