Sikkerhet, dosetoleranse, farmakokinetikk og farmakodynamikkstudie av CPX-POM hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er mann eller kvinne i alderen ≥18 år.
2. Pasienten ga signert og datert informert samtykke før oppstart av noen studieprosedyrer.
3. Pasienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 (fullstendig aktiv, i stand til å utføre alle pre-sykdomsaktiviteter uten begrensninger) eller 1 (ikke i stand til å utføre fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til å utføre et lysarbeid eller stillesittende natur).
4. Pasienten har en forventet levealder på ≥3 måneder.
5. Pasienten har en GFR på ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Pasienten har adekvat leverfunksjon, som bevist ved total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤3 × ULN eller ≤5 ×ULN, hvis dette skyldes leverpåvirkning av tumor.
7. Pasienten har tilstrekkelig benmargsfunksjon, som vist ved hemoglobin ≥9,0 g/dL i fravær av transfusjon i løpet av de siste 72 timene, antall blodplater ≥100×10^9 celler/L og absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^ 9 celler/L.
8. Pasienten har ingen signifikant iskemisk hjertesykdom eller hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før den første dosen av CPX-POM og har for øyeblikket adekvat hjertefunksjon, som bevist av en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på >50 %, vurdert ved multi-gated akkvisisjon (MUGA) eller ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); og korrigert QT-intervall (QTc) <470 msek av Fridericia (QTcF). Kvalifiseringen til pasienter med ventrikulære pacemakere for hvilke QT-intervallet kanskje ikke er nøyaktig målbart, vil bli bestemt fra sak til sak av sponsoren i samråd med den medisinske monitoren.

9. Pasienten og hans/hennes partner samtykker i å bruke adekvat prevensjon etter å ha gitt skriftlig informert samtykke gjennom 3 måneder etter siste dose av CPX-POM, som følger:

   1. For kvinner: Negativ graviditetstest under screening og på dag 1 i hver behandlingssyklus og i samsvar med et medisinsk godkjent prevensjonsregime under og i 3 måneder etter behandlingsperioden eller dokumentert å være kirurgisk steril eller postmenopausal.
   2. For menn: Samsvar med et medisinsk godkjent prevensjonsregime under og i 3 måneder etter behandlingsperioden eller dokumentert å være kirurgisk sterilt. Menn hvis seksuelle partnere er i fertil alder må samtykke i å bruke 2 prevensjonsmetoder før studiestart, under studien og i 3 måneder etter behandlingsperioden.
10. Pasienten er villig og i stand til å delta i studien og oppfyller alle studiekrav.
11. Pasienter må ha histologisk bekreftet MIBC (≥T2, N0-N1, M0 per AJCC) rent eller blandet histologisk urotelialt karsinom. Klinisk node-positive (N1) pasienter er kvalifisert forutsatt at lymfeknutene (LNs) er begrenset til det sanne bekkenet og er innenfor den planlagte kirurgiske LN-disseksjonsmalen.
12. Den første TURBT som viste muscularis propria-invasjon bør være innen 8 uker før start av studieterapi, når det er mulig. Det må være tilstrekkelig evaluerbar tumorbelastning i vevsblokkene (fra initial eller gjentatt TURBT med høyeste tumorinnhold) for å tillate analyse som bestemt av den lokale patologen.

13. Pasienter må ikke være kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi på grunn av noe av følgende:

    1. Kreatininclearance (CrCl) <60 ml/min med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-1
    2. Hørselshemmet ≥ Grad 2 etter CTCAE-kriterier
    3. Nevropati ≥ Grad 2 etter CTCAE-kriterier
    4. Hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier skal ikke registreres i utvidelseskohorten.

1. Baseline GFR <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Kvinner må ikke være gravide eller ammende siden vi ikke kjenner effekten av CPX-POM på fosteret eller det ammende barnet.
3. Pasienter har kanskje ikke samtidig øvre urinveier (dvs. urinleder, nyrebekken) invasivt urotelialt karsinom. Pasienter med tidligere ikke-invasiv (Ta, Tis) urotelialt karsinom i øvre trakt som har blitt definitivt behandlet med minst én sykdomsvurdering etter behandling (dvs. cytologi, biopsi, bildebehandling) som ikke viser tegn på gjenværende sykdom er kvalifisert.

4. Pasienter har kanskje ikke en annen malignitet som kan forstyrre evalueringen av sikkerhet eller effekt av studiemedikamentene. Pasienter med tidligere malignitet vil bli tillatt uten studieledergodkjenning under følgende omstendigheter:

   1. Ikke aktiv for øyeblikket og diagnostisert minst 3 år før registreringsdatoen.
   2. Ikke-invasive sykdommer som lavrisiko livmorhalskreft eller annen kreft in situ.
   3. Lokalisert (tidlig stadium) kreft behandlet med kurativ hensikt (uten bevis for tilbakefall og intensjon om ytterligere terapi), og der ingen kjemoterapi var indisert.( (f.eks. lav/middels risiko prostatakreft, etc.).
5. Pasienter kan ikke ha gjennomgått større operasjoner med unntak av TURBT (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade eller spesifikk anti-kreftbehandling ≤ 4 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller pasienter som har hatt perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning ≤ 1 uke før oppstart av studiemedisin, eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade.
6. Pasienter må ikke ha klinisk signifikant hjertesykdom.
7. Pasienter har kanskje ikke kronisk aktiv leversykdom eller tegn på akutt eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C (HCV).
8. Pasienter har kanskje ikke kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon. Testing er ikke nødvendig i fravær av klinisk mistanke.
9. Pasienter har kanskje ikke kjent diagnose av noen tilstand (f. post hematopoetisk eller solid organtransplantasjon, pneumonitt, inflammatorisk tarmsykdom, etc.) som krever kronisk immunsuppressiv behandling. Bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDS) for behandling av slitasjegikt og urinsyresyntesehemmere for behandling av gikt er tillatt.
10. Pasienter med alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f.eks. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes) eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller potensielt forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til protokollen er ikke kvalifisert.
11. Pasienter kan ikke ha noen levende viral vaksine brukt for forebygging av infeksjonssykdommer innen 4 uker før studiemedikament(er).
12. Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.