Studie av säkerhet, dostolerans, farmakokinetik och farmakodynamik av CPX-POM hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienten är man eller kvinna i åldern ≥18 år.
2. Patienten lämnade undertecknat och daterat informerat samtycke innan några studieprocedurer påbörjades.
3. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 (fullständigt aktiv, kan utföra alla aktiviteter före sjukdom utan begränsningar) eller 1 (kan inte utföra fysiskt ansträngande aktivitet men ambulerande och kan utföra arbete av en ljus eller stillasittande natur).
4. Patienten har en förväntad livslängd på ≥3 månader.
5. Patienten har en GFR på ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Patienten har adekvat leverfunktion, vilket framgår av ett totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, aspartattransaminas (AST) och/eller alanintransaminas (ALT) ≤3 × ULN eller ≤5 ×ULN, om detta beror på leverpåverkan av tumör.
7. Patienten har adekvat benmärgsfunktion, vilket framgår av hemoglobin ≥9,0 g/dL i frånvaro av transfusion under de senaste 72 timmarna, trombocytantal ≥100×10^9 celler/L och absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^ 9 celler/L.
8. Patienten har ingen signifikant ischemisk hjärtsjukdom eller myokardinfarkt (MI) inom 6 månader före den första dosen av CPX-POM och har för närvarande adekvat hjärtfunktion, vilket framgår av en vänsterkammars ejektionsfraktion på >50 % bedömd genom multi-gated förvärv (MUGA) eller ultraljud/ekokardiografi (ECHO); och korrigerat QT-intervall (QTc) <470 msek av Fridericia (QTcF). Berättigandet för patienter med ventrikulär pacemaker för vilka QT-intervallet kanske inte är exakt mätbart kommer att bestämmas från fall till fall av sponsorn i samråd med Medical Monitor.

9. Patienten och hans/hennes partner samtycker till att använda adekvat preventivmedel efter att ha lämnat skriftligt informerat samtycke under 3 månader efter den sista dosen av CPX-POM, enligt följande:

   1. För kvinnor: Negativt graviditetstest under screening och dag 1 i varje behandlingscykel och överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterat vara kirurgiskt sterilt eller postmenopausalt.
   2. För män: Överensstämmer med en medicinskt godkänd preventivmedelsregim under och i 3 månader efter behandlingsperioden eller dokumenterad vara kirurgiskt steril. Män vars sexuella partner är i fertil ålder måste gå med på att använda två preventivmetoder innan studiestart, under studien och i 3 månader efter behandlingsperioden.
10. Patienten är villig och kan delta i studien och uppfylla alla studiekrav.
11. Patienterna måste ha histologiskt bekräftade MIBC (≥T2, N0-N1, M0 per AJCC) ren eller blandad histologisk urotelial karcinom. Kliniskt nodpositiva (N1) patienter är berättigade förutsatt att lymfkörtlarna (LN) är begränsade till det verkliga bäckenet och ligger inom den planerade kirurgiska LN-dissektionsmallen.
12. Den initiala TURBT som visade muscularis propria-invasion bör ske inom 8 veckor innan studieterapi påbörjas, när det är möjligt. Det måste finnas tillräcklig utvärderbar tumörbörda i vävnadsblocken (från initial eller upprepad TURBT med högsta tumörinnehåll) för att möjliggöra analys enligt den lokala patologen.

13. Patienter måste vara olämpliga för cisplatinbaserad kemoterapi på grund av något av följande:

    1. Kreatininclearance (CrCl) <60 ml/min med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus (PS) 0-1
    2. Hörselskada ≥ Grad 2 enligt CTCAE-kriterier
    3. Neuropati ≥ Grad 2 enligt CTCAE-kriterier
    4. Hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande uteslutningskriterier ska inte registreras i expansionskohorten.

1. Baslinje GFR <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Kvinnor får inte vara gravida eller amma eftersom vi inte känner till effekterna av CPX-POM på fostret eller det ammande barnet.
3. Patienter kanske inte har samtidigt övre urinvägar (dvs. urinledare, njurbäcken) invasivt urotelialt karcinom. Patienter med anamnes på icke-invasiv (Ta, Tis) urotelial karcinom i övre delen av området som definitivt har behandlats med minst en sjukdomsbedömning efter behandlingen (dvs. cytologi, biopsi, bildbehandling) som inte visar några tecken på kvarvarande sjukdom är berättigade.

4. Patienter kanske inte har någon annan malignitet som kan störa utvärderingen av studieläkemedlens säkerhet eller effekt. Patienter med en tidigare malignitet kommer att tillåtas utan godkännande från studiestolen under följande omständigheter:

   1. Inte för närvarande aktiv och diagnostiserad minst 3 år före registreringsdatumet.
   2. Icke-invasiva sjukdomar som lågrisk livmoderhalscancer eller cancer på plats.
   3. Lokaliserad (tidigt stadium) cancer behandlad med kurativ avsikt (utan bevis för återfall och avsikt för ytterligare terapi), och där ingen kemoterapi var indicerad.( (t.ex. låg/medelhög risk för prostatacancer, etc.).
5. Patienter kanske inte har genomgått större operationer med undantag av TURBT (t. intrathorax, intra-abdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada eller specifik anti-cancerbehandling ≤ 4 veckor före start av studieläkemedlet, eller patienter som har haft perkutan biopsi eller placering av vaskulär åtkomstanordning ≤ 1 vecka innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur eller skada.
6. Patienter får inte ha kliniskt signifikant hjärtsjukdom.
7. Patienter kanske inte har kronisk aktiv leversjukdom eller tecken på akut eller kronisk hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C (HCV).
8. Patienter kanske inte har känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV)-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av klinisk misstanke.
9. Patienter kanske inte har känd diagnos av något tillstånd (t. post hematopoetisk eller solid organtransplantation, pneumonit, inflammatorisk tarmsjukdom, etc.) som kräver kronisk immunsuppressiv terapi. Användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDS) för behandling av artros och urinsyrasynteshämmare för behandling av gikt är tillåten.
10. Patienter med allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes) eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller potentiellt störa slutförandet av behandlingen enligt protokoll är inte berättigade.
11. Patienter får inte ha något levande viralt vaccin som används för att förebygga infektionssjukdomar inom 4 veckor före studieläkemedlet.
12. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.