Badanie bezpieczeństwa, tolerancji dawki, farmakokinetyki i farmakodynamiki CPX-POM u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjentem jest mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.
2. Pacjent przedstawił podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
3. Pacjent ma stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 (w pełni aktywny, zdolny do wykonywania wszystkich czynności poprzedzających chorobę bez ograniczeń) lub 1 (niezdolny do wykonywania wysiłku fizycznego, ale poruszający się i zdolny do wykonywania lekkiej pracy) lub siedzący tryb życia).
4. Przewidywana długość życia pacjenta wynosi ≥3 miesiące.
5. GFR pacjenta wynosi ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Pacjent ma prawidłową czynność wątroby, o czym świadczy stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× ULN, aktywność aminotransferaz asparaginianowej (AST) i/lub transaminazy alaninowej (ALT) ≤3 × ULN lub ≤5 × ULN, jeśli guz jest zajęty przez wątrobę.
7. Pacjent ma prawidłową czynność szpiku kostnego, o czym świadczy stężenie hemoglobiny ≥9,0 g/dl przy braku transfuzji w ciągu ostatnich 72 godzin, liczba płytek krwi ≥100×10^9 komórek/l i bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^ 9 komórek/L.
8. Pacjent nie ma istotnej choroby niedokrwiennej serca ani zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki CPX-POM i obecnie ma odpowiednią czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory > 50%, oceniana za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub USG/echokardiografia (ECHO); oraz skorygowany odstęp QT (QTc) <470 ms według Fridericia (QTcF). Kwalifikacja pacjentów ze stymulatorami komorowymi, u których odstęp QT może nie być dokładnie mierzony, będzie ustalana indywidualnie dla każdego przypadku przez Sponsora w porozumieniu z Monitorem Medycznym.

9. Pacjent i jego/jej partner wyrażają zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji po wyrażeniu pisemnej świadomej zgody w ciągu 3 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki CPX-POM, w następujący sposób:

   1. Dla kobiet: Ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i w 1. dniu każdego cyklu leczenia oraz przestrzeganie medycznie zatwierdzonego schematu antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia lub udokumentowane, że są sterylne chirurgicznie lub po menopauzie.
   2. Dla mężczyzn: zgodne z medycznie zatwierdzonym schematem antykoncepcji w trakcie i przez 3 miesiące po okresie leczenia lub udokumentowane, że są sterylne chirurgicznie. Mężczyźni, których partnerzy seksualni są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 metod antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, w trakcie badania i przez 3 miesiące po okresie leczenia.
10. Pacjent jest chętny i zdolny do udziału w badaniu i spełnia wszystkie wymagania dotyczące badania.
11. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka urotelialnego MIBC (≥T2, N0-N1, M0 według AJCC) o histologii czystej lub mieszanej. Pacjenci z klinicznie zajętymi węzłami chłonnymi (N1) kwalifikują się pod warunkiem, że węzły chłonne (LN) są ograniczone do miednicy właściwej i mieszczą się w planowanym szablonie chirurgicznego rozwarstwienia LN.
12. Początkowy TURBT, który wykazał inwazję mięśniówki właściwej, powinien mieć miejsce w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii, jeśli to możliwe. W blokach tkankowych musi być odpowiednie, dające się ocenić obciążenie guzem (od początkowego lub powtórzonego TURBT z najwyższą zawartością guza), aby umożliwić analizę określoną przez lokalnego patologa ośrodka.

13. Pacjenci nie mogą kwalifikować się do chemioterapii opartej na cisplatynie z powodu któregokolwiek z poniższych:

    1. Klirens kreatyniny (CrCl) <60 ml/min z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stan sprawności (PS) 0-1
    2. Upośledzenie słuchu ≥ stopnia 2 według kryteriów CTCAE
    3. Neuropatia ≥ stopnia 2 według kryteriów CTCAE
    4. Niewydolność serca Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne (NYHA) ≥ III

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie powinni być włączani do kohorty rozszerzonej.

1. Wyjściowy GFR <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Kobietom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią, ponieważ nie znamy wpływu CPX-POM na płód lub karmiące dziecko.
3. Pacjenci mogą nie mieć jednocześnie górnych dróg moczowych (tj. moczowód, miedniczka nerkowa) inwazyjny rak urotelialny. Pacjenci z wywiadem dotyczącym nieinwazyjnego (Ta, Tis) raka urotelialnego górnych dróg oddechowych, który został ostatecznie wyleczony z co najmniej jedną oceną choroby po leczeniu (tj. cytologia, biopsja, obrazowanie), w przypadku których nie wykazano obecności choroby resztkowej.

4. Pacjenci mogą nie mieć innego nowotworu złośliwego, który mógłby zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanych leków. Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym będą przyjmowani bez zgody gabinetu w następujących okolicznościach:

   1. Obecnie nieaktywny i zdiagnozowany co najmniej 3 lata przed datą rejestracji.
   2. Choroby nieinwazyjne, takie jak rak szyjki macicy niskiego ryzyka lub jakikolwiek rak in situ.
   3. Zlokalizowany (wczesny etap) rak leczony z zamiarem wyleczenia (bez cech nawrotu i zamiaru dalszej terapii), u którego nie było wskazań do chemioterapii.( (np. rak prostaty niskiego/średniego ryzyka itp.).
5. Pacjenci mogli nie przechodzić poważnych operacji z wyjątkiem TURBT (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy), otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy lub specyficzne leczenie przeciwnowotworowe ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub pacjenci, u których wykonano biopsje przezskórne lub wszczepiono urządzenie do dostępu naczyniowego ≤ 1 tydzień przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub które nie wyzdrowiały po skutkach ubocznych takiej procedury lub urazie.
6. Pacjenci nie mogą mieć klinicznie istotnej choroby serca.
7. Pacjenci mogą nie mieć przewlekłej czynnej choroby wątroby ani objawów ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV).
8. Pacjenci mogą nie mieć znanego rozpoznania zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku podejrzenia klinicznego.
9. Pacjenci mogą nie mieć znanej diagnozy żadnego stanu (np. po przeszczepach narządów krwiotwórczych lub narządów miąższowych, zapalenie płuc, nieswoiste zapalenie jelit itp.), które wymagają przewlekłej terapii immunosupresyjnej. Dozwolone jest stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów oraz inhibitorów syntezy kwasu moczowego w leczeniu dny moczanowej.
10. Pacjenci ze współistniejącymi poważnymi i/lub niekontrolowanymi stanami medycznymi (np. czynna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca) lub chorobami psychicznymi, które w opinii badacza mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub potencjalnie zakłócić ukończenie leczenia zgodnie z protokołu nie kwalifikują się.
11. Pacjenci nie mogą otrzymać żadnej żywej szczepionki wirusowej stosowanej w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed przyjęciem badanego leku (leków).
12. Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.