Estudio de seguridad, tolerancia a la dosis, farmacocinética y farmacodinámica de CPX-POM en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El paciente es hombre o mujer de ≥18 años.
2. El paciente proporcionó un consentimiento informado firmado y fechado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 (totalmente activo, capaz de realizar todas las actividades previas a la enfermedad sin restricciones) o 1 (incapaz de realizar actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio y capaz de realizar un trabajo ligero). o sedentarismo).
4. El paciente tiene una esperanza de vida prevista de ≥3 meses.
5. El paciente tiene una TFG de ≥30 ml/min/1,73 m ^ 2.
6. El paciente tiene una función hepática adecuada, como lo demuestra una bilirrubina total ≤1.5 × LSN, aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≤3 × LSN o ≤5 × LSN, si se debe a compromiso hepático por tumor.
7. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea, como lo demuestra la hemoglobina ≥9,0 g/dl en ausencia de transfusión en las 72 horas anteriores, el recuento de plaquetas ≥100 × 10 ^ 9 células/l y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 células/L.
8. El paciente no tiene cardiopatía isquémica significativa ni infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de CPX-POM y actualmente tiene una función cardíaca adecuada, como lo demuestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de > 50 % evaluada mediante adquisición multigatillada (MUGA) o ultrasonido/ecocardiografía (ECHO); e intervalo QT corregido (QTc) <470 ms por Fridericia (QTcF). La elegibilidad de los pacientes con marcapasos ventriculares para los que el intervalo QT no pueda medirse con precisión será determinada caso por caso por el Patrocinador en consulta con el Monitor Médico.

9. El paciente y su pareja acuerdan usar métodos anticonceptivos adecuados después de dar su consentimiento informado por escrito hasta 3 meses después de la última dosis de CPX-POM, de la siguiente manera:

   1. Para mujeres: prueba de embarazo negativa durante la selección y en el día 1 de cada ciclo de tratamiento y que cumplan con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento o documentadas como quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas.
   2. Para hombres: Cumple con un régimen anticonceptivo aprobado médicamente durante y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento o documentado como quirúrgicamente estéril. Los hombres cuyas parejas sexuales estén en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos antes de ingresar al estudio, durante el estudio y durante los 3 meses posteriores al período de tratamiento.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de participar en el estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.
11. Los pacientes deben tener carcinoma urotelial de histología pura o mixta MIBC (≥T2, N0-N1, M0 por AJCC) confirmado histológicamente. Los pacientes con ganglios clínicos positivos (N1) son elegibles siempre que los ganglios linfáticos (LN) estén confinados a la pelvis verdadera y estén dentro de la plantilla de disección quirúrgica LN planificada.
12. La TURBT inicial que mostró invasión de la muscular propia debe realizarse dentro de las 8 semanas anteriores al comienzo de la terapia del estudio, cuando sea factible. Debe haber una carga tumoral evaluable adecuada en los bloques de tejido (desde la TURBT inicial o repetida con el contenido tumoral más alto) para permitir el análisis según lo determine el patólogo del sitio local.

13. Los pacientes no deben ser elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino debido a cualquiera de los siguientes:

    1. Depuración de creatinina (CrCl) <60 ml/min con estado funcional (PS) 0-1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
    2. Discapacidad auditiva ≥ Grado 2 según los criterios CTCAE
    3. Neuropatía ≥ Grado 2 según criterios CTCAE
    4. Insuficiencia cardíaca New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben inscribirse en la cohorte de expansión.

1. FG basal <30 ml/min/1,73 m ^ 2.
2. Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando ya que no conocemos los efectos de CPX-POM en el feto o el niño lactante.
3. Los pacientes pueden no tener tracto urinario superior concurrente (es decir, uréter, pelvis renal) carcinoma urotelial invasivo. Pacientes con antecedentes de carcinoma urotelial del tracto superior no invasivo (Ta, Tis) que ha sido tratado definitivamente con al menos una evaluación de la enfermedad posterior al tratamiento (es decir, citología, biopsia, diagnóstico por imágenes) que no demuestre evidencia de enfermedad residual son elegibles.

4. Los pacientes no pueden tener otra neoplasia maligna que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia de los fármacos del estudio. Se permitirán pacientes con una neoplasia maligna previa sin la aprobación del presidente del estudio en las siguientes circunstancias:

   1. Actualmente no activo y diagnosticado al menos 3 años antes de la fecha de registro.
   2. Enfermedades no invasivas como el cáncer de cérvix de bajo riesgo o cualquier cáncer in situ.
   3. Cáncer localizado (etapa temprana) tratado con intención curativa (sin evidencia de recurrencia e intención de terapia adicional), y en el que no se indicó quimioterapia.( (p.ej. cáncer de próstata de riesgo bajo/intermedio, etc.).
5. Es posible que los pacientes no se hayan sometido a una cirugía mayor con la excepción de TURBT (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa o tratamiento anticancerígeno específico ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o pacientes a los que se les han realizado biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar con el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión.
6. Los pacientes no deben tener una enfermedad cardíaca clínicamente significativa.
7. Los pacientes pueden no tener una enfermedad hepática crónica activa o evidencia de virus de la hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) aguda o crónica.
8. Es posible que los pacientes no tengan un diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas en ausencia de sospecha clínica.
9. Es posible que los pacientes no tengan un diagnóstico conocido de ninguna afección (p. post trasplante hematopoyético o de órgano sólido, neumonitis, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) que requiere terapia inmunosupresora crónica. Se permite el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de la osteoartritis y los inhibidores de la síntesis de ácido úrico para el tratamiento de la gota.
10. Pacientes con cualquier condición médica concurrente grave y/o no controlada (p. ej., infección activa o no controlada, diabetes no controlada) o enfermedad psiquiátrica que podría, en opinión del investigador, causar riesgos de seguridad inaceptables o interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con el protocolo no son elegibles.
11. Los pacientes no pueden tener ninguna vacuna viral viva utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas anteriores a los medicamentos del estudio.
12. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.