Sikkerhed, dosistolerance, farmakokinetik og farmakodynamik undersøgelse af CPX-POM hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienten er en mand eller kvinde i alderen ≥18 år.
2. Patienten har givet underskrevet og dateret informeret samtykke før påbegyndelse af undersøgelsesprocedurer.
3. Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 (fuldt aktiv, i stand til at udføre alle præ-sygdomsaktiviteter uden begrænsninger) eller 1 (ikke i stand til at udføre fysisk anstrengende aktivitet, men ambulerende og i stand til at udføre et lysarbejde eller stillesiddende natur).
4. Patienten har en forventet levetid på ≥3 måneder.
5. Patienten har en GFR på ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Patienten har tilstrækkelig leverfunktion, som vist ved en total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤3 × ULN eller ≤5 ×ULN, hvis det skyldes leverpåvirkning af tumor.
7. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, hvilket fremgår af hæmoglobin ≥9,0 g/dL i fravær af transfusion inden for de foregående 72 timer, blodpladetal ≥100×10^9 celler/L og absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^ 9 celler/l.
8. Patienten har ingen signifikant iskæmisk hjertesygdom eller myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før den første dosis af CPX-POM og har i øjeblikket tilstrækkelig hjertefunktion, hvilket fremgår af en venstre ventrikel ejektionsfraktion på >50 % vurderet ved multi-gated erhvervelse (MUGA) eller ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); og korrigeret QT-interval (QTc) <470 msek af Fridericia (QTcF). Berettigelsen af ​​patienter med ventrikulære pacemakere, for hvilke QT-intervallet muligvis ikke kan måles nøjagtigt, vil blive bestemt fra sag til sag af sponsoren i samråd med den medicinske monitor.

9. Patienten og hans/hendes partner accepterer at bruge passende prævention efter at have givet skriftligt informeret samtykke i 3 måneder efter den sidste dosis af CPX-POM, som følger:

   1. For kvinder: Negativ graviditetstest under screening og på dag 1 i hver behandlingscyklus og i overensstemmelse med et medicinsk godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk steril eller postmenopausal.
   2. For mænd: Overholder et lægeligt godkendt præventionsregime under og i 3 måneder efter behandlingsperioden eller dokumenteret at være kirurgisk sterilt. Mænd, hvis seksuelle partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge 2 præventionsmetoder før studiestart, under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandlingsperioden.
10. Patienten er villig og i stand til at deltage i undersøgelsen og overholde alle undersøgelseskrav.
11. Patienter skal have histologisk bekræftet MIBC (≥T2, N0-N1, M0 pr. AJCC) rent eller blandet histologisk urotelcarcinom. Klinisk node-positive (N1) patienter er kvalificerede, forudsat at lymfeknuderne (LN'erne) er begrænset til det sande bækken og er inden for den planlagte kirurgiske LN-dissektionsskabelon.
12. Den indledende TURBT, der viste muscularis propria-invasion, bør være inden for 8 uger før påbegyndelse af studieterapi, når det er muligt. Der skal være tilstrækkelig evaluerbar tumorbyrde i vævsblokkene (fra initial eller gentagen TURBT med højeste tumorindhold) for at muliggøre analyse som bestemt af den lokale patolog.

13. Patienter skal ikke være berettigede til cisplatin-baseret kemoterapi på grund af et af følgende:

    1. Kreatininclearance(CrCl) <60 ml/min med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1
    2. Hørehæmmet ≥ Grad 2 efter CTCAE-kriterier
    3. Neuropati ≥ Grad 2 efter CTCAE-kriterier
    4. Hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, skal ikke tilmeldes udvidelseskohorten.

1. Baseline GFR <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Kvinder må ikke være gravide eller amme, da vi ikke kender virkningerne af CPX-POM på fosteret eller det ammende barn.
3. Patienter har muligvis ikke samtidig øvre urinveje (dvs. urinleder, nyrebækken) invasivt urotelialt karcinom. Patienter med anamnese med ikke-invasiv (Ta, Tis) urothelial carcinom i øvre trakt, som er blevet endeligt behandlet med mindst én post-behandling sygdomsvurdering (dvs. cytologi, biopsi, billeddannelse), der ikke viser tegn på resterende sygdom, er kvalificerede.

4. Patienter har muligvis ikke en anden malignitet, der kan interferere med evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlernes sikkerhed eller effektivitet. Patienter med en tidligere malignitet vil være tilladt uden studiestolens godkendelse under følgende omstændigheder:

   1. Ikke aktiv i øjeblikket og diagnosticeret mindst 3 år før registreringsdatoen.
   2. Ikke-invasive sygdomme såsom lavrisiko livmoderhalskræft eller enhver kræftsygdom in situ.
   3. Lokaliseret (tidligt stadium) cancer behandlet med kurativ hensigt (uden tegn på tilbagefald og hensigt om yderligere terapi), og hvor ingen kemoterapi var indiceret.( (f.eks. lav/middelrisiko prostatacancer osv.).
5. Patienter har muligvis ikke gennemgået større operationer med undtagelse af TURBT (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade eller specifik anti-cancerbehandling ≤ 4 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller patienter, der har haft perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning ≤ 1 uge før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger ved en sådan procedure eller skade.
6. Patienter må ikke have klinisk signifikant hjertesygdom.
7. Patienter har muligvis ikke kronisk aktiv leversygdom eller tegn på akut eller kronisk hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C (HCV).
8. Patienter har muligvis ikke kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af klinisk mistanke.
9. Patienter har muligvis ikke kendt diagnose af nogen tilstand (f. post hæmatopoietisk eller solid organtransplantation, pneumonitis, inflammatorisk tarmsygdom osv.), som kræver kronisk immunsuppressiv behandling. Brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAIDS) til behandling af slidgigt og urinsyresyntesehæmmere til behandling af gigt er tilladt.
10. Patienter med alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes) eller psykiatrisk sygdom, der efter investigatorens mening kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller potentielt forstyrre fuldførelsen af ​​behandlingen i henhold til protokol er ikke berettiget.
11. Patienter må ikke have nogen levende viral vaccine brugt til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger før undersøgelseslægemidler.
12. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.