A CPX-POM biztonságossági, dózistűrési, farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A beteg férfi vagy nő, életkora ≥18 év.
2. A páciens aláírt és dátummal ellátott tájékozott beleegyezését adta a vizsgálati eljárások megkezdése előtt.
3. A beteg Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza 0 (teljesen aktív, képes a betegség előtti összes tevékenységet korlátozás nélkül elvégezni) vagy 1 (nem tud fizikailag megerőltető tevékenységet végezni, de járóképes és képes a könnyű munkát végezni) vagy ülő természet).
4. A beteg várható élettartama ≥3 hónap.
5. A beteg GFR értéke ≥30 ml/perc/1,73 m^2.
6. A betegnek megfelelő a májműködése, amit a teljes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, az aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy az alanin-transzamináz (ALT) ≤3 × ULN vagy ≤5 × ULN bizonyít, ha daganatos májkárosodás miatt.
7. A beteg megfelelő csontvelő-funkcióval rendelkezik, amit a hemoglobin ≥9,0 g/dl bizonyít az előző 72 órában transzfúzió hiányában, a vérlemezkeszám ≥100×10^9 sejt/l és az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×10^ 9 cella/l.
8. A betegnek nem volt jelentős ischaemiás szívbetegsége vagy szívinfarktusa (MI) a CPX-POM első adagja előtti 6 hónapon belül, és jelenleg megfelelő szívműködése van, amint azt a több kapus felvétellel értékelt, több mint 50%-os bal kamrai ejekciós frakció bizonyítja. (MUGA) vagy ultrahang/echokardiográfia (ECHO); és Fridericia által korrigált QT-intervallum (QTc) <470 msec (QTcF). Azon kamrai pacemakerrel rendelkező betegek alkalmasságát, akiknél a QT-intervallum nem pontosan mérhető, eseti alapon a Szponzor határozza meg a Medical Monitorral egyeztetve.

9. A páciens és partnere megállapodnak abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak, miután a CPX-POM utolsó adagját követő 3 hónapon belül írásos beleegyezést adtak, az alábbiak szerint:

   1. Nők esetében: Negatív terhességi teszt a szűrés során és minden kezelési ciklus 1. napján, és megfelel az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlási rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 3 hónapig, vagy műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzálisnak bizonyult.
   2. Férfiak esetében: Megfelel az orvosilag jóváhagyott fogamzásgátló rendszernek a kezelési időszak alatt és azt követően 3 hónapig, vagy műtétileg sterilnek bizonyult. Azoknak a férfiaknak, akiknek szexuális partnere fogamzóképes korú, bele kell állapodniuk két fogamzásgátlási módszer használatába a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálat alatt és a kezelési időszak után 3 hónapig.
10. A beteg hajlandó és képes részt venni a vizsgálatban, és megfelel a vizsgálati követelményeknek.
11. A betegeknek szövettanilag igazolt MIBC-vel (≥T2, N0-N1, M0 per AJCC) tiszta vagy vegyes szövettani uroteliális karcinómával kell rendelkezniük. Klinikai csomópont-pozitív (N1) betegek alkalmasak, feltéve, hogy a nyirokcsomók (LN-k) a valódi medencére korlátozódnak, és a tervezett sebészeti LN-disszekciós sablonon belül vannak.
12. A muscularis propria inváziót mutató kezdeti TURBT-nek a vizsgálati terápia megkezdése előtt 8 héten belül kell lennie, ha lehetséges. Megfelelő értékelhető tumorterhelésnek kell lennie a szövetblokkban (a kezdeti vagy ismételt TURBT-ből a legmagasabb tumortartalommal), hogy lehetővé váljon a helyi patológus által meghatározott elemzés.

13. A betegeknek nem kell ciszplatin-alapú kemoterápiában részesülniük a következők bármelyike ​​miatt:

    1. Kreatinin-clearance (CrCl) <60 ml/perc, Keleti Együttműködő Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-1
    2. Hallássérült ≥ 2. fokozat a CTCAE kritériumai szerint
    3. Neuropathia ≥ 2. fokozat a CTCAE kritériumai szerint
    4. Szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kizárási feltételek bármelyikének, nem vehetők fel a bővítési kohorszba.

1. Kiindulási GFR <30 ml/perc/1,73 m^2.
2. A nők nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, mivel nem ismerjük a CPX-POM magzatra vagy szoptató gyermekre gyakorolt ​​hatásait.
3. Előfordulhat, hogy a betegek nem rendelkeznek egyidejűleg felső húgyúti rendszerrel (pl. ureter, vesemedence) invazív uroteliális karcinóma. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében non-invazív (Ta, Tis) felső traktus uroteliális karcinómája szerepel, akiket véglegesen kezeltek legalább egy kezelés utáni betegségértékeléssel (pl. citológia, biopszia, képalkotó vizsgálatok), amelyek nem mutatnak maradványbetegséget, alkalmasak.

4. Előfordulhat, hogy a betegeknek nincs olyan rosszindulatú daganata, amely megzavarná a vizsgált gyógyszerek biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését. A korábbi rosszindulatú daganatos betegeket a tanulószék jóváhagyása nélkül engedélyezik a következő esetekben:

   1. Jelenleg nem aktív, és legalább 3 évvel a regisztráció dátuma előtt diagnosztizálták.
   2. Nem invazív betegségek, mint például az alacsony kockázatú méhnyakrák vagy bármely in situ rák.
   3. Lokalizált (korai stádiumú) rák, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek (a kiújulás bizonyítéka és a további terápia szándéka nélkül), és amelyben nem volt javallt kemoterápia. (például. alacsony/közepes kockázatú prosztatarák stb.).
5. Lehetséges, hogy a betegek nem estek át komoly műtéten, kivéve a TURBT-t (pl. intrathoracalis, intraabdominalis vagy intra-medencei), nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés vagy specifikus rákellenes kezelés ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy olyan betegek, akiknél perkután biopsziát vagy érrendszeri eszköz elhelyezését ≤ 1 hétig a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen eljárás vagy sérülés mellékhatásaiból.
6. A betegeknek nem lehet klinikailag jelentős szívbetegségük.
7. Előfordulhat, hogy a betegek nem szenvednek krónikus aktív májbetegségben, vagy nem szenvednek akut vagy krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C (HCV) jelenlétét.
8. Előfordulhat, hogy a betegeknél nem ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Klinikai gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra.
9. Előfordulhat, hogy a betegek nem ismertek semmilyen állapotot (pl. hematopoietikus vagy szilárd szervátültetés, tüdőgyulladás, gyulladásos bélbetegség stb.), amely krónikus immunszuppresszív kezelést igényel. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok) használata osteoarthritis kezelésére, húgysavszintézis-gátlók használata köszvény kezelésére megengedett.
10. Bármilyen súlyos és/vagy nem kontrollált egyidejű egészségügyi állapotban (pl. aktív vagy kontrollálatlan fertőzés, kontrollálatlan cukorbetegség) vagy pszichiátriai betegségben szenvedő betegek, amelyek a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatokat okozhatnak, vagy potenciálisan akadályozhatják a kezelés befejezését protokoll nem alkalmas.
11. Előfordulhat, hogy a vizsgált gyógyszer(ek) előtt 4 héten belül a betegek nem kapnak élő vírusos vakcinát a fertőző betegségek megelőzésére.
12. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.