Studio di sicurezza, tolleranza alla dose, farmacocinetica e farmacodinamica di CPX-POM in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è maschio o femmina di età ≥18 anni.
2. Il paziente ha fornito il consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio.
3. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 (completamente attivo, in grado di svolgere tutte le attività pre-malattia senza restrizioni) o 1 (incapace di svolgere attività fisicamente faticose ma deambulante e in grado di svolgere lavori di lieve entità) o natura sedentaria).
4. Il paziente ha un'aspettativa di vita prevista di ≥3 mesi.
5. Il paziente ha una velocità di filtrazione glomerulare ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. - Il paziente ha una funzionalità epatica adeguata, come evidenziato da una bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, aspartato transaminasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤3 × ULN o ≤5 × ULN, se dovuta a coinvolgimento epatico da parte del tumore.
7. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo, come evidenziato da emoglobina ≥9,0 g/dL in assenza di trasfusione nelle 72 ore precedenti, conta piastrinica ≥100×10^9cells/L e conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^ 9 cellule/l.
8. Il paziente non presenta cardiopatia ischemica significativa o infarto miocardico (IM) nei 6 mesi precedenti la prima dose di CPX-POM e attualmente ha una funzione cardiaca adeguata, come evidenziato da una frazione di eiezione ventricolare sinistra >50% valutata mediante acquisizione multi-gate (MUGA) o ecografia/ecocardiografia (ECHO); e intervallo QT corretto (QTc) <470 msec da Fridericia (QTcF). L'idoneità dei pazienti con pacemaker ventricolari per i quali l'intervallo QT potrebbe non essere misurabile con precisione sarà determinata caso per caso dallo Sponsor in consultazione con il Medical Monitor.

9. Il paziente e il suo partner accettano di utilizzare una contraccezione adeguata dopo aver fornito il consenso informato scritto per 3 mesi dopo l'ultima dose di CPX-POM, come segue:

   1. Per le donne: test di gravidanza negativo durante lo screening e al giorno 1 di ogni ciclo di trattamento e conforme a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato per essere chirurgicamente sterile o in postmenopausa.
   2. Per gli uomini: conformi a un regime contraccettivo approvato dal medico durante e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento o documentato come chirurgicamente sterile. Gli uomini i cui partner sessuali sono in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi prima dell'ingresso nello studio, durante lo studio e per 3 mesi dopo il periodo di trattamento.
10. - Il paziente è disposto e in grado di partecipare allo studio e di rispettare tutti i requisiti dello studio.
11. I pazienti devono avere MIBC istologicamente confermato (≥T2, N0-N1, M0 per AJCC) carcinoma uroteliale a istologia pura o mista. I pazienti con linfonodi clinici positivi (N1) sono idonei a condizione che i linfonodi (LN) siano confinati alla pelvi vera e si trovino all'interno del modello di dissezione chirurgica pianificata del LN.
12. La TURBT iniziale che ha mostrato l'invasione muscolare propria dovrebbe avvenire entro 8 settimane prima dell'inizio della terapia in studio, quando possibile. Ci deve essere un'adeguata massa tumorale valutabile nei blocchi di tessuto (dal TURBT iniziale o ripetuto con il più alto contenuto tumorale) per consentire l'analisi come determinato dal patologo locale.

13. I pazienti non devono essere idonei alla chemioterapia a base di cisplatino a causa di uno dei seguenti motivi:

    1. Clearance della creatinina (CrCl) <60 ml/min con Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
    2. Ipoacusia ≥ Grado 2 secondo i criteri CTCAE
    3. Neuropatia ≥ Grado 2 secondo i criteri CTCAE
    4. Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati nella coorte di espansione.

1. GFR basale <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Le donne non devono essere in gravidanza o in allattamento poiché non conosciamo gli effetti di CPX-POM sul feto o sul bambino che allatta.
3. I pazienti potrebbero non avere un tratto urinario superiore concomitante (ad es. uretere, pelvi renale) carcinoma uroteliale invasivo. Pazienti con anamnesi di carcinoma uroteliale del tratto superiore non invasivo (Ta, Tis) che è stato definitivamente trattato con almeno una valutazione della malattia post-trattamento (es. citologia, biopsia, imaging) che non dimostri evidenza di malattia residua sono ammissibili.

4. I pazienti potrebbero non avere un altro tumore maligno che potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia dei farmaci in studio. I pazienti con un precedente tumore maligno saranno ammessi senza l'approvazione della sedia dello studio nelle seguenti circostanze:

   1. Attualmente non attivo e diagnosticato almeno 3 anni prima della data di registrazione.
   2. Malattie non invasive come il cancro cervicale a basso rischio o qualsiasi cancro in situ.
   3. Cancro localizzato (stadio iniziale) trattato con intento curativo (senza evidenza di recidiva e intenzione di ulteriore terapia) e in cui non è stata indicata la chemioterapia.( (per esempio. cancro alla prostata a rischio basso/intermedio, ecc.).
5. I pazienti potrebbero non essere stati sottoposti a interventi chirurgici importanti ad eccezione di TURBT (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa o trattamento antitumorale specifico ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, o pazienti che hanno subito biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare ≤ 1 settimana prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione.
6. I pazienti non devono avere malattie cardiache clinicamente significative.
7. I pazienti potrebbero non avere una malattia epatica attiva cronica o evidenza di virus dell'epatite B acuta o cronica (HBV) o dell'epatite C (HCV).
8. I pazienti potrebbero non avere una diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test non è richiesto in assenza di sospetto clinico.
9. I pazienti potrebbero non avere una diagnosi nota di alcuna condizione (ad es. post trapianto di organi ematopoietici o solidi, polmonite, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) che richiedono una terapia immunosoppressiva cronica. È consentito l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il trattamento dell'osteoartrosi e di inibitori della sintesi di acido urico per il trattamento della gotta.
10. Pazienti con qualsiasi condizione medica concomitante grave e/o non controllata (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) o malattia psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, causare rischi inaccettabili per la sicurezza o potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo il protocollo non sono ammissibili.
11. I pazienti non possono ricevere alcun vaccino virale vivo utilizzato per la prevenzione di malattie infettive nelle 4 settimane precedenti l'assunzione del/i farmaco/i in studio.
12. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.