Estudo de Segurança, Tolerância de Dose, Farmacocinética e Farmacodinâmica do CPX-POM em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. O paciente é do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
2. O paciente forneceu consentimento informado assinado e datado antes do início de qualquer procedimento do estudo.
3. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (totalmente ativo, capaz de realizar todas as atividades pré-doença sem restrição) ou 1 (incapaz de realizar atividades fisicamente extenuantes, mas ambulatório e capaz de realizar trabalhos leves ou natureza sedentária).
4. O paciente tem uma expectativa de vida prevista de ≥3 meses.
5. O paciente tem uma TFG de ≥30 mL/min/1,73 m^2.
6. O paciente tem função hepática adequada, evidenciada por bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, aspartato transaminase (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) ≤3 × LSN ou ≤5 × LSN, se devido a envolvimento hepático por tumor.
7. O paciente tem função adequada da medula óssea, evidenciada por hemoglobina ≥9,0 g/dL na ausência de transfusão nas 72 horas anteriores, contagem de plaquetas ≥100×10^9células/L e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^ 9 células/L.
8. O paciente não tem doença cardíaca isquêmica significativa ou infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira dose de CPX-POM e atualmente tem função cardíaca adequada, conforme evidenciado por uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de > 50% conforme avaliado por aquisição multi-gated (MUGA) ou ultrassom/ecocardiografia (ECO); e intervalo QT corrigido (QTc) <470 ms por Fridericia (QTcF). A elegibilidade de pacientes com marcapassos ventriculares para os quais o intervalo QT pode não ser mensurável com precisão será determinada caso a caso pelo Patrocinador em consulta com o Monitor Médico.

9. O paciente e seu parceiro concordam em usar contracepção adequada após fornecer consentimento informado por escrito até 3 meses após a última dose de CPX-POM, como segue:

   1. Para mulheres: teste de gravidez negativo durante a triagem e no dia 1 de cada ciclo de tratamento e em conformidade com um regime contraceptivo medicamente aprovado durante e por 3 meses após o período de tratamento ou documentado como cirurgicamente estéril ou pós-menopausa.
   2. Para homens: Em conformidade com um regime contraceptivo aprovado pela medicina durante e por 3 meses após o período de tratamento ou documentado como sendo cirurgicamente estéril. Homens cujas parceiras sexuais têm potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 3 meses após o período de tratamento.
10. O paciente deseja e pode participar do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.
11. Os pacientes devem ter MIBC confirmado histologicamente (≥T2, N0-N1, M0 por AJCC) carcinoma urotelial de histologia pura ou mista. Pacientes com nódulo clínico positivo (N1) são elegíveis, desde que os gânglios linfáticos (LNs) estejam confinados à pelve verdadeira e estejam dentro do modelo de dissecção cirúrgica LN planejado.
12. O TURBT inicial que mostrou invasão muscular própria deve ocorrer dentro de 8 semanas antes do início da terapia do estudo, quando viável. Deve haver uma carga tumoral avaliável adequada nos blocos de tecido (desde o TURBT inicial ou repetido com o conteúdo tumoral mais alto) para permitir a análise conforme determinado pelo patologista do local.

13. Os pacientes devem ser inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina devido a qualquer um dos seguintes:

    1. Depuração de creatinina (CrCl) <60 mL/min com Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1
    2. Deficiência auditiva ≥ Grau 2 pelos critérios CTCAE
    3. Neuropatia ≥ Grau 2 pelos critérios CTCAE
    4. Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser inscritos na Coorte de Expansão.

1. GFR basal <30 mL/min/1,73 m^2.
2. As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando, pois não conhecemos os efeitos do CPX-POM no feto ou na criança que amamenta.
3. Os pacientes podem não ter trato urinário superior concomitante (ou seja, ureter, pelve renal) carcinoma urotelial invasivo. Pacientes com história de carcinoma urotelial não invasivo (Ta, Tis) do trato superior que foi tratado definitivamente com pelo menos uma avaliação da doença pós-tratamento (ou seja, citologia, biópsia, imagem) que demonstrem nenhuma evidência de doença residual são elegíveis.

4. Os pacientes podem não ter outra malignidade que possa interferir na avaliação da segurança ou eficácia dos medicamentos do estudo. Pacientes com malignidade anterior serão permitidos sem a aprovação do presidente do estudo nas seguintes circunstâncias:

   1. Não ativo atualmente e diagnosticado pelo menos 3 anos antes da data do registro.
   2. Doenças não invasivas, como câncer cervical de baixo risco ou qualquer câncer in situ.
   3. Câncer localizado (estágio inicial) tratado com intenção curativa (sem evidência de recorrência e intenção de terapia adicional) e no qual nenhuma quimioterapia foi indicada.( (por exemplo. câncer de próstata de risco baixo/intermediário, etc.).
5. Os pacientes podem não ter sido submetidos a cirurgia de grande porte, com exceção de TURBT (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa ou tratamento anti-câncer específico ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, ou pacientes que tiveram biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular ≤ 1 semana antes de iniciar o medicamento do estudo, ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão.
6. Os pacientes não devem ter doença cardíaca clinicamente significativa.
7. Os pacientes podem não ter doença hepática crônica ativa ou evidência de vírus da hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV) aguda ou crônica.
8. Os pacientes podem não ter diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste não é necessário na ausência de suspeita clínica.
9. Os pacientes podem não ter diagnóstico conhecido de qualquer condição (por exemplo, pós-transplante de órgãos sólidos ou hematopoiéticos, pneumonite, doença inflamatória intestinal, etc.) que requer terapia imunossupressora crônica. É permitido o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) para o tratamento da osteoartrite e inibidores da síntese de ácido úrico para o tratamento da gota.
10. Pacientes com quaisquer condições médicas concomitantes sérias e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) ou doença psiquiátrica que possa, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com o protocolo não são elegíveis.
11. Os pacientes não podem receber nenhuma vacina viral viva usada para prevenção de doenças infecciosas dentro de 4 semanas antes do(s) medicamento(s) do estudo.
12. Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.