Studie bezpečnosti, dávkové tolerance, farmakokinetiky a farmakodynamiky CPX-POM u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Pacient poskytl podepsaný a datovaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů.
3. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (plně aktivní, schopen vykonávat všechny aktivity před onemocněním bez omezení) nebo 1 (neschopný vykonávat fyzicky namáhavou činnost, ale ambulantní a schopný vykonávat lehkou práci nebo sedavá povaha).
4. Pacient má předpokládanou délku života ≥ 3 měsíce.
5. Pacient má GFR ≥30 ml/min/1,73 m^2.
6. Pacient má adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, aspartát transamináza (AST) a/nebo alanin transamináza (ALT) ≤ 3 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, je-li v důsledku postižení jater nádorem.
7. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně, o čemž svědčí hemoglobin ≥9,0 g/dl bez transfuze během předchozích 72 hodin, počet krevních destiček ≥100×10^9buněk/l a absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^ 9 buněk/l.
8. Pacient nemá žádnou významnou ischemickou chorobu srdeční nebo infarkt myokardu (IM) během 6 měsíců před první dávkou CPX-POM a v současné době má adekvátní srdeční funkci, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory > 50 %, jak bylo hodnoceno multi-gated získáváním (MUGA) nebo ultrazvuk/echokardiografie (ECHO); a korigovaný QT interval (QTc) <470 msec Fridericia (QTcF). Vhodnost pacientů s komorovým kardiostimulátorem, u kterých nemusí být QT interval přesně měřitelný, bude stanoven případ od případu sponzorem po konzultaci s lékařským monitorem.

9. Pacient a jeho/její partner souhlasí s používáním adekvátní antikoncepce po poskytnutí písemného informovaného souhlasu po dobu 3 měsíců po poslední dávce CPX-POM, a to následovně:

   1. Pro ženy: Negativní těhotenský test během screeningu a v den 1 každého léčebného cyklu a v souladu s lékařsky schváleným antikoncepčním režimem během léčebného období a po dobu 3 měsíců po něm nebo je zdokumentováno, že je chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální.
   2. Pro muže: V souladu s lékařsky schváleným antikoncepčním režimem během léčebného období a po dobu 3 měsíců po něm nebo je prokázáno, že je chirurgicky sterilní. Muži, jejichž sexuální partnerky jsou v plodném věku, musí před vstupem do studie, během studie a po dobu 3 měsíců po období léčby souhlasit s používáním 2 metod antikoncepce.
10. Pacient je ochoten a schopen se studie zúčastnit a splnit všechny požadavky studie.
11. Pacienti musí mít histologicky potvrzený MIBC (≥T2, N0-N1, M0 na AJCC) čistý nebo smíšený histologický uroteliální karcinom. Pacienti s klinicky pozitivními uzlinami (N1) jsou způsobilí za předpokladu, že lymfatické uzliny (LN) jsou omezeny na pravou pánev a jsou v rámci plánované chirurgické disekce LN.
12. Počáteční TURBT, která prokázala invazi muscularis propria, by měla být do 8 týdnů před zahájením studijní terapie, pokud je to možné. V tkáňových blocích musí být adekvátně hodnotitelná nádorová zátěž (z počátečního nebo opakovaného TURBT s nejvyšším obsahem nádoru), aby bylo možné provést analýzu, jak stanoví místní patolog.

13. Pacienti nesmí být způsobilí pro chemoterapii na bázi cisplatiny kvůli některé z následujících příčin:

    1. Clearance kreatininu (CrCl) <60 ml/min u Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1
    2. Sluchové postižení ≥ 2. stupně podle kritérií CTCAE
    3. Neuropatie ≥ 2. stupně podle kritérií CTCAE
    4. Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ III

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií vyloučení, nebudou zařazeni do expanzní kohorty.

1. Výchozí hodnota GFR <30 ml/min/1,73 m^2.
2. Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit, protože neznáme účinky CPX-POM na plod nebo kojící dítě.
3. Pacienti nemusí mít současně horní močové cesty (tj. ureter, ledvinová pánvička) invazivní uroteliální karcinom. Pacienti s anamnézou neinvazivního (Ta, Tis) uroteliálního karcinomu horního traktu, který byl definitivně léčen alespoň jedním hodnocením onemocnění po léčbě (tj. cytologie, biopsie, zobrazení), které neprokáží žádné známky reziduálního onemocnění, jsou způsobilé.

4. Pacienti nemusí mít jinou malignitu, která by mohla interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studovaných léků. Pacienti s předchozím maligním onemocněním budou povoleni bez schválení studijního křesla za následujících okolností:

   1. V současné době není aktivní a je diagnostikován nejméně 3 roky před datem registrace.
   2. Neinvazivní onemocnění, jako je nízkoriziková rakovina děložního čípku nebo jakákoli rakovina in situ.
   3. Lokalizovaný (časné stadium) karcinom léčený s kurativním záměrem (bez důkazu recidivy a záměru další terapie), u kterého nebyla indikována žádná chemoterapie.( (např. rakovina prostaty s nízkým/středním rizikem atd.).
5. Pacienti nemusí podstoupit větší chirurgický zákrok s výjimkou TURBT (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění nebo specifická protinádorová léčba ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku, nebo pacienti, kteří podstoupili perkutánní biopsie nebo umístění cévního zaváděcího zařízení ≤ 1 týden před zahájením léčby zkoumaným lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění.
6. Pacienti nesmí mít klinicky významné srdeční onemocnění.
7. Pacienti nemusí mít chronické aktivní jaterní onemocnění nebo známky akutní nebo chronické hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV).
8. Pacienti nemusí mít známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření.
9. Pacienti nemusí mít známou diagnózu žádného stavu (např. po transplantaci krvetvorby nebo solidních orgánů, pneumonitida, zánětlivé onemocnění střev atd.), které vyžadují chronickou imunosupresivní léčbu. Použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) k léčbě osteoartrózy a inhibitorů syntézy kyseliny močové k léčbě dny je povoleno.
10. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným zdravotním stavem (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes) nebo psychiatrickým onemocněním, které by podle názoru zkoušejícího mohlo způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo potenciálně narušit dokončení léčby podle protokol nejsou způsobilé.
11. Pacienti nesmí mít žádnou živou virovou vakcínu použitou k prevenci infekčních onemocnění během 4 týdnů před studiem léku (léků).
12. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.