Evaluering av en endoskopisk suturert gastroplastikk hos pasienter med ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH) og fibrose. (ENDONASH)

Inklusjonskriterier:

• BMI mellom 27 og 40 kg/m².
• Histologisk bekreftelse av steatohepatitt på en diagnostisk leverbiopsi ved sentral avlesning av lysbildene (biopsi oppnådd innen 6 måneder før screening eller i løpet av screeningsperioden) med minst 1 i hver komponent av NAS (steatose skårer 0-3, ballongdegenerasjon skårer 0-2, og lobulær betennelse scoret 0-3).
• NAS ≥4.
• Fibrosestadium på 1 eller høyere og under 4, i henhold til NASH CRN-fibrosestadiesystemet.

• Pasienter hvor det er trygt og praktisk å fortsette med en leverbiopsi (i samsvar med gjeldende retningslinjer), og som godtar å ha:

  1. 1 leverbiopsi i løpet av screeningsperioden for diagnostisk formål (hvis ingen historisk biopsi innen 6 måneder før screening er tilgjengelig)
  2. en siste leverbiopsi etter 1 års behandling for vurdering av behandlingseffekter på NASH og fibrose

• For pasienter med type 2 diabetes må glykemi kontrolleres (HbA1c < 9,0 %). Hvis glykemi kontrolleres av antidiabetika, må endring i antidiabetisk behandling følge disse kravene:

  1. Ingen kvalitativ endring 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi frem til randomisering (dvs. implementering av en ny antidiabetisk terapi) for pasienter behandlet med metformin, gliptin, sulfonylurea, natrium/glukose-kotransporter (SGLT) 2-hemmere, glukagonlignende peptid ( GLP)-1 agonister eller insulin. Doseendringer av disse medisinene er tillatt i 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi, bortsett fra GLP-1-agonister, som må forbli på stabil dose i 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi.
  2. Ingen implementering av GLP-1-agonister og SGLT2-hemmere inntil 1 år.
  3. Initiering av andre antidiabetika er tillatt etter randomisering basert på behandlende leges vurdering, bortsett fra glitazoner som er forbudt 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi frem til slutten av behandlingen.
• Må være i stand til å overholde alle studiekrav i løpet av studiet som beskrevet i protokollen. Dette inkluderer å overholde besøksplanen samt studiespesifikke prosedyrer som: klinisk vurdering, endoskopi, radiografi, samt laboratorieundersøkelser.
• Må kunne forstå og være villig til å gi skriftlig informert samtykke.
• Må bo innenfor 75 km fra behandlingsstedet.
• I tilfelle av fedme, hadde fulgt den bariatriske tverrfaglige oppfølgingen (blodanalyser, kostholdsekspert, psykolog og legeavtaler).

Ekskluderingskriterier:

• Andre godt dokumenterte årsaker til kronisk leversykdom i henhold til standard diagnostiske prosedyrer inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
  2. Positivt HCV RNA, (testet for i tilfelle kjent helbredet HCV-infeksjon, eller positiv HCV Ab ved screening)
  3. Mistanke om medikamentutløst leversykdom
  4. Alkoholisk leversykdom
  5. Autoimmun hepatitt
  6. Wilsons sykdom
  7. Primær biliær kolangiopati, primær skleroserende kolangitt
  8. Genetisk homozygot hemokromatose
  9. Tilstedeværelse av HCC
  10. Historie eller planlagt levertransplantasjon, eller nåværende MELD-score >12.
  11. Alfa-1 antitrypsin mangel.
• Nåværende eller nyere historie (< 5 år) med betydelig alkoholforbruk. For menn er betydelig forbruk definert som høyere enn 30 g ren alkohol per dag. For kvinner er det definert som høyere enn 20 g ren alkohol per dag.
• Kompensert og dekompensert cirrhosis (klinisk og/eller histologisk bevis på cirrhose). Spesielt er NASH-pasienter med fibrosestadium = 4 i henhold til NASH CRN-fibrose-stadiesystemet ekskludert.
• Vekttap på mer enn 5 % innen 6 måneder før randomisering.
• Gravide eller ammende kvinner eller planlegger å bli gravid i løpet av studieperioden.
• Pasienter med en historie med klinisk signifikant akutt hjertehendelse innen 6 måneder før screening som: slag, forbigående iskemisk angrep eller koronar hjertesykdom (angina pectoris, hjerteinfarkt, revaskulariseringsprosedyrer).
• Kjent kronisk hjertesvikt (grad I til IV av New York Heart Association klassifisering).
• Ukontrollert hypertensjon under screeningsperioden til tross for optimal antihypertensiv behandling.
• Fibrater er ikke tillatt fra 2 måneder før randomisering. Pasienter som brukte statiner, ezetimibe eller fibrat-lipidsenkende legemidler før screening kan delta dersom dosen har vært holdt konstant i minst 2 måneder før screening.
• Pasienter med HbA1c >9,0 %. Hvis >9 % ved første screeningbesøk, kan HbA1c-målingen gjentas senest 2 uker før randomisering. En gjentatt unormal HbA1c (HbA1c >9,0%) fører til eksklusjon.
• Pasienter som får tiazolidindioner (glitazoner [pioglitazon, rosiglitazon]), med mindre legemidlet ble seponert minst 6 måneder før den diagnostiske leverbiopsien.
• Pasienter som får vitamin E, med mindre legemidlet ble seponert minst 6 måneder før den diagnostiske leverbiopsien.
• Tar for tiden legemidler som kan indusere steatose/steatohepatitt inkludert, men ikke begrenset til: kortikosteroider (kun parenteral og oral kronisk administrering), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) og metotreksat (Rheumatrex, Trexall), som ikke er tillatt i 30 dager før screening og frem til slutten av behandlingen.
• Eventuelle medisinske tilstander som kan redusere forventet levealder til mindre enn 2 år, inkludert kjente kreftformer.
• Bevis på annen ustabil eller ubehandlet klinisk signifikant immunologisk, endokrin, hematologisk, gastrointestinal, nevrologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sykdom.
• Mental ustabilitet eller inkompetanse, slik at gyldigheten av informert samtykke eller evnen til å følge studien er usikker.
• Positivt anti-humant immunsviktvirus (HIV) antistoff.
• AST og/eller ALT > 10x øvre normalgrense (ULN).
• Konjugert bilirubin > 1,50 mg/dl på grunn av endret leverfunksjon. Pasienter med Gilberts sykdom tillates inn i studien.
• INR>1,40.
• Blodplateantall < 100 000/mm3.
• Serumkreatininnivåer > 1,53 mg/dl hos menn og > 1,24 mg/dl hos kvinner.
• Betydelig nyresykdom, inkludert nefritisk syndrom, kronisk nyresykdom (definert som pasienter med markører for nyreskade eller eGFR på mindre enn 60 ml/min/1,73m2).
• Uforklarlig serum CPK> 3x ULN. Ved forklart forhøyet CPK>3x ULN, kan målingen gjentas før randomisering. I dette tilfellet bør en ny test utføres innen 1 til 2 uker etter den første testen. En CPK-rate >3x ULN fører til ekskludering.
• Bruk av antikoagulasjons- eller P2Y12-hemmere (klopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
• Achalasia og andre øsofagusmotilitetsforstyrrelser.
• Aktiv alvorlig øsofagitt (grad C til D i Los Angeles-klassifiseringen).
• Aktivt magesår.
• Gastrointestinal stenose eller obstruksjon.
• Pasienter med kontraindikasjoner for MR-avbildning.
• Deltar for tiden i en annen studie.
• Tidligere fedmekirurgi, eller endoskopisk fedme-relatert terapi som endoskopisk sleeve gastroplasty. Tilstedeværelse av intragastrisk ballong eller henting innen 6 måneder før informert samtykke signeres.
• Immunsuppressiv terapi.