Evaluatie van een endoscopisch gehechte gastroplastiek bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en fibrose. (ENDONASH)

Inclusiecriteria:

• BMI tussen 27 en 40 kg/m².
• Histologische bevestiging van steatohepatitis op een diagnostische leverbiopsie door centrale aflezing van de objectglaasjes (biopsie verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening of tijdens de screeningperiode) met ten minste 1 in elke component van de NAS (steatosis scoorde 0-3, ballondegeneratie scoorde 0-2, en lobulaire ontsteking scoorde 0-3).
• NAS ≥4.
• Fibrose-stadium van 1 of hoger en lager dan 4, volgens het NASH CRN-stadiëringssysteem voor fibrose.

• Patiënten bij wie het veilig en praktisch is om een ​​leverbiopsie uit te voeren (in overeenstemming met de huidige richtlijnen), en die akkoord gaan met:

  1. 1 leverbiopsie tijdens de screeningperiode voor diagnostische doeleinden (als er geen historische biopsie binnen 6 maanden voor screening beschikbaar is)
  2. een definitieve leverbiopsie na 1 jaar behandeling voor beoordeling van de behandelingseffecten op NASH en fibrose

• Bij patiënten met diabetes type 2 moet de glycemie onder controle zijn (HbA1c < 9,0%). Als glycemie onder controle wordt gehouden door antidiabetica, moet de verandering in de antidiabetische therapie aan de volgende vereisten voldoen:

  1. Geen kwalitatieve verandering 6 maanden voorafgaand aan diagnostische leverbiopsie tot randomisatie (d.w.z. implementatie van een nieuwe antidiabetische therapie) voor patiënten behandeld met metformine, gliptines, sulfonylureumderivaten, natrium/glucose-cotransporter (SGLT) 2-remmers, glucagonachtig peptide ( GLP)-1-agonisten of insuline. Dosisveranderingen van deze medicijnen zijn toegestaan ​​in de 6 maanden voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie, behalve voor GLP-1-agonisten, die in de 6 maanden voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie op een stabiele dosis moeten blijven.
  2. Geen implementatie van GLP-1-agonisten en SGLT2-remmers tot 1 jaar.
  3. Starten met andere antidiabetica is toegestaan ​​na randomisatie op basis van het oordeel van de behandelende arts, behalve voor glitazonen die 6 maanden voorafgaand aan de diagnostische leverbiopsie tot het einde van de behandeling verboden zijn.
• Moet kunnen voldoen aan alle studievereisten voor de duur van de studie zoals beschreven in het protocol. Dit omvat het naleven van het bezoekschema en studiespecifieke procedures zoals: klinische beoordeling, endoscopie, radiografie, evenals laboratoriumonderzoeken.
• Moet kunnen begrijpen en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Moet binnen 75 km van de behandelingsplaats wonen.
• Bij zwaarlijvigheid de bariatrische multidisciplinaire opwerking gevolgd (bloedanalyses, diëtist, psycholoog en doktersafspraken).

Uitsluitingscriteria:

• Andere goed gedocumenteerde oorzaken van chronische leverziekte volgens standaard diagnostische procedures, waaronder, maar niet beperkt tot:

  1. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
  2. Positief HCV RNA, (getest op in geval van bekende genezen HCV-infectie, of positief HCV Ab bij screening)
  3. Verdenking van door drugs veroorzaakte leverziekte
  4. Alcoholische leverziekte
  5. Auto-immune hepatitis
  6. de ziekte van Wilson
  7. Primaire biliaire cholangiopathie, primaire scleroserende cholangitis
  8. Genetische homozygote hemochromatose
  9. Aanwezigheid van HCC
  10. Voorgeschiedenis of geplande levertransplantatie, of huidige MELD-score >12.
  11. Alfa-1 antitrypsine-deficiëntie.
• Huidige of recente geschiedenis (< 5 jaar) van significant alcoholgebruik. Voor mannen wordt significante consumptie gedefinieerd als meer dan 30 gram pure alcohol per dag. Voor vrouwen wordt het gedefinieerd als meer dan 20 g pure alcohol per dag.
• Gecompenseerde en gedecompenseerde cirrose (klinisch en/of histologisch bewijs van cirrose). Met name NASH-patiënten met fibrosestadium = 4 volgens het NASH CRN-stadiëringssysteem voor fibrose zijn uitgesloten.
• Gewichtsverlies van meer dan 5% binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante acute cardiale gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, zoals: beroerte, voorbijgaande ischemische aanval of coronaire hartziekte (angina pectoris, myocardinfarct, revascularisatieprocedures).
• Bekend chronisch hartfalen (klasse I tot IV van de classificatie van de New York Heart Association).
• Ongecontroleerde hypertensie tijdens de screeningsperiode ondanks optimale antihypertensieve therapie.
• Fibraten zijn niet toegestaan ​​vanaf 2 maanden voor randomisatie. Patiënten die vóór de screening statines, ezetimibe of fibraatlipidenverlagende geneesmiddelen gebruikten, mogen deelnemen als de dosering gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan de screening constant is gehouden.
• Patiënten met HbA1c >9,0%. Indien >9% bij het eerste screeningsbezoek, kan de HbA1c-meting uiterlijk 2 weken voorafgaand aan randomisatie worden herhaald. Een herhaald abnormaal HbA1c (HbA1c >9,0%) leidt tot uitsluiting.
• Patiënten die thiazolidinedionen (glitazonen [pioglitazon, rosiglitazon]) krijgen, tenzij het geneesmiddel ten minste 6 maanden vóór de diagnostische leverbiopsie werd stopgezet.
• Patiënten die vitamine E krijgen, tenzij het geneesmiddel ten minste 6 maanden vóór de diagnostische leverbiopsie is stopgezet.
• Gebruikt momenteel medicijnen die steatose / steatohepatitis kunnen veroorzaken, waaronder, maar niet beperkt tot: corticosteroïden (alleen parenterale en orale chronische toediening), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) en methotrexaat (Rheumatrex, Trexall), die 30 dagen niet zijn toegestaan voorafgaand aan de screening en tot aan het einde van de behandeling.
• Alle medische aandoeningen die de levensverwachting kunnen verminderen tot minder dan 2 jaar, inclusief bekende vormen van kanker.
• Bewijs van enige andere onstabiele of onbehandelde klinisch significante immunologische, endocriene, hematologische, gastro-intestinale, neurologische, neoplastische of psychiatrische ziekte.
• Geestelijke instabiliteit of incompetentie, zodat de geldigheid van geïnformeerde toestemming of het vermogen om aan het onderzoek te voldoen onzeker is.
• Positief anti-humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam.
• AST en/of ALT> 10x bovengrens van normaal (ULN).
• Geconjugeerd bilirubine > 1,50 mg/dl door veranderde leverfunctie. Patiënten met de ziekte van Gilbert worden toegelaten tot de studie.
• INR> 1,40.
• Aantal bloedplaatjes < 100.000/mm3.
• Serumcreatininewaarden > 1,53 mg/dl bij mannen en > 1,24 mg/dl bij vrouwen.
• Significante nierziekte, waaronder nefritisch syndroom, chronische nierziekte (gedefinieerd als patiënten met markers van nierbeschadiging of eGFR van minder dan 60 ml/min/1,73 m2).
• Onverklaarbare serum-CPK> 3x de ULN. In het geval van een verklaarde verhoogde CPK>3x de ULN, kan de meting voorafgaand aan randomisatie worden herhaald. In dit geval moet binnen 1 tot 2 weken na de eerste test een nieuwe test worden uitgevoerd. Een CPK-waarde >3x ULN leidt tot uitsluiting.
• Gebruik van anticoagulantia of P2Y12-remmers (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
• Achalasie en andere slokdarmmotiliteitsstoornissen.
• Actieve ernstige oesofagitis (graad C tot D van Los Angeles-classificatie).
• Actieve maagzweer.
• Gastro-intestinale stenose of obstructie.
• Patiënten met contra-indicaties voor MRI-beeldvorming.
• Doet momenteel mee aan een ander onderzoek.
• Eerdere bariatrische chirurgie of endoscopische obesitasgerelateerde therapie zoals endoscopische sleeve-gastroplastiek. Aanwezigheid van intragastrische ballon of verwijdering binnen 6 maanden vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Immunosuppressieve therapie.