Avaliação de Gastroplastia Endoscópica Suturada em Pacientes com Esteatohepatite Não Alcoólica (NASH) e Fibrose. (ENDONASH)

Critério de inclusão:

• IMC entre 27 a 40 kg/m².
• Confirmação histológica de esteato-hepatite em uma biópsia hepática diagnóstica por leitura central das lâminas (biópsia obtida dentro de 6 meses antes da triagem ou durante o período de triagem) com pelo menos 1 em cada componente do NAS (esteatose pontuada 0-3, degeneração balonizada pontuada 0-2 e inflamação lobular marcou 0-3).
• NAS ≥4.
• Estágio de fibrose de 1 ou maior e abaixo de 4, de acordo com o sistema de estadiamento de fibrose NASH CRN.

• Pacientes nos quais é seguro e prático realizar uma biópsia hepática (de acordo com as diretrizes atuais) e que concordam em ter:

  1. 1 biópsia hepática durante o período de triagem para fins de diagnóstico (se nenhuma biópsia histórica estiver disponível dentro de 6 meses antes da triagem)
  2. uma biópsia hepática final após 1 ano de tratamento para avaliação dos efeitos do tratamento na NASH e fibrose

• Para pacientes com diabetes tipo 2, a glicemia deve ser controlada (HbA1c < 9,0%). Se a glicemia for controlada por medicamentos antidiabéticos, a mudança na terapia antidiabética deve seguir estes requisitos:

  1. Nenhuma alteração qualitativa 6 meses antes da biópsia hepática diagnóstica até Randomização (ou seja, implementação de uma nova terapia antidiabética) para pacientes tratados com metformina, gliptinas, sulfoniluréias, cotransportador sódio/glicose (SGLT) 2 inibidores, peptídeo semelhante ao glucagon ( GLP)-1 agonistas ou insulina. Mudanças de dose desses medicamentos são permitidas nos 6 meses anteriores à biópsia hepática diagnóstica, exceto para os agonistas de GLP-1, que devem permanecer em dose estável nos 6 meses anteriores à biópsia hepática diagnóstica.
  2. Nenhuma implementação de agonistas de GLP-1 e inibidores de SGLT2 até 1 ano.
  3. O início de quaisquer outras drogas antidiabéticas é permitido após randomização com base no julgamento dos médicos, exceto para glitazonas que são proibidas 6 meses antes da biópsia hepática diagnóstica até o final do tratamento.
• Deve ser capaz de cumprir todos os requisitos do estudo durante a duração do estudo, conforme descrito no protocolo. Isso inclui cumprir o cronograma de visitas, bem como procedimentos específicos do estudo, como: avaliação clínica, endoscopia, radiografia, bem como investigações laboratoriais.
• Deve ser capaz de entender e estar disposto a fornecer consentimento informado por escrito.
• Deve morar a 75 km do local de tratamento.
• Em caso de obesidade, fez acompanhamento multidisciplinar bariátrico (exames de sangue, nutricionista, psicólogo e consultas médicas).

Critério de exclusão:

• Outras causas bem documentadas de doença hepática crônica de acordo com os procedimentos diagnósticos padrão, incluindo, entre outros:

  1. Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg)
  2. ARN VHC positivo, (testado em caso de infecção curada conhecida por VHC, ou Ab HCV positivo no rastreio)
  3. Suspeita de doença hepática induzida por drogas
  4. doença hepática alcoólica
  5. hepatite autoimune
  6. doença de Wilson
  7. Colangiopatia biliar primária, colangite esclerosante primária
  8. Hemocromatose homozigótica genética
  9. Presença de CHC
  10. História ou transplante de fígado planejado, ou pontuação MELD atual >12.
  11. Deficiência de alfa-1 antitripsina.
• História atual ou recente (< 5 anos) de consumo significativo de álcool. Para os homens, o consumo significativo é definido como superior a 30g de álcool puro por dia. Para as mulheres, é definido como mais de 20g de álcool puro por dia.
• Cirrose compensada e descompensada (evidência clínica e/ou histológica de cirrose). Notavelmente, pacientes com NASH com estágio de fibrose = 4 de acordo com o sistema de estadiamento de fibrose NASH CRN são excluídos.
• Perda de peso superior a 5% nos 6 meses anteriores à randomização.
• Mulheres grávidas ou amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo.
• Pacientes com histórico de evento cardíaco agudo clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da triagem, como: acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou doença cardíaca coronária (angina pectoris, infarto do miocárdio, procedimentos de revascularização).
• Insuficiência cardíaca crônica conhecida (Grau I a IV da classificação da New York Heart Association).
• Hipertensão não controlada durante o Período de Triagem, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal.
• Fibratos não são permitidos a partir de 2 meses antes da randomização. Pacientes que usaram estatinas, ezetimiba ou drogas hipolipemiantes fibrato antes da triagem podem participar se a dosagem for mantida constante por pelo menos 2 meses antes da triagem.
• Pacientes com HbA1c >9,0%. Se > 9% na primeira visita de triagem, a medição de HbA1c pode ser repetida no máximo 2 semanas antes da randomização. Uma HbA1c anormal repetida (HbA1c >9,0%) leva à exclusão.
• Pacientes recebendo tiazolidinedionas (glitazonas [pioglitazona, rosiglitazona]), a menos que a droga tenha sido descontinuada pelo menos 6 meses antes da biópsia hepática diagnóstica.
• Pacientes recebendo vitamina E, a menos que a droga tenha sido descontinuada pelo menos 6 meses antes da biópsia hepática diagnóstica.
• Atualmente tomando medicamentos que podem induzir esteatose/esteato-hepatite, incluindo, mas não restrito a: corticosteróides (somente administração parenteral e oral crônica), amiodarona (Cordarone), tamoxifeno (Nolvadex) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall), que não são permitidos 30 dias antes da triagem e até o final do tratamento.
• Quaisquer condições médicas que possam diminuir a expectativa de vida para menos de 2 anos, incluindo cânceres conhecidos.
• Evidência de qualquer outra doença imunológica, endócrina, hematológica, gastrointestinal, neurológica, neoplásica ou psiquiátrica instável ou clinicamente significativa não tratada.
• Instabilidade mental ou incompetência, de modo que a validade do consentimento informado ou a capacidade de cumprir o estudo seja incerta.
• Anticorpo positivo anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• AST e/ou ALT > 10x limite superior do normal (LSN).
• Bilirrubina conjugada > 1,50 mg/dl por função hepática alterada. Pacientes com doença de Gilbert são permitidos no estudo.
• RNI>1,40.
• Contagem de plaquetas < 100.000/mm3.
• Níveis de creatinina sérica > 1,53 mg/dl em homens e > 1,24 mg/dl em mulheres.
• Doença renal significativa, incluindo síndrome nefrítica, doença renal crônica (definida como pacientes com marcadores de dano renal ou eGFR inferior a 60 ml/min/1,73m2).
• CPK sérica inexplicável > 3x o LSN. Em caso de elevação explicada de CPK>3x o LSN, a medição pode ser repetida antes da randomização. Neste caso, o reteste deve ser realizado dentro de 1 a 2 semanas após o teste inicial. Uma taxa de CPK>3x LSN leva à exclusão.
• Uso de terapia anticoagulante ou inibidores P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
• Acalásia e quaisquer outros distúrbios da motilidade esofágica.
• Esofagite grave ativa (grau C a D da Classificação de Los Angeles).
• Úlcera gástrica ativa.
• Estenose ou obstrução gastrointestinal.
• Pacientes com contra-indicações para ressonância magnética.
• Atualmente participando de outro estudo.
• Cirurgia bariátrica anterior ou terapia endoscópica relacionada à obesidade, como gastroplastia vertical endoscópica. Presença de balão intragástrico ou retirada até 6 meses antes da assinatura do consentimento informado.
• Terapia imunossupressora.