Utvärdering av en endoskopisk suturerad gastroplastik hos patienter med icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH) och fibros. (ENDONASH)

Inklusionskriterier:

• BMI mellan 27 och 40 kg/m².
• Histologisk bekräftelse av steatohepatit på en diagnostisk leverbiopsi genom central avläsning av objektglasen (biopsi erhållen inom 6 månader före screening eller under screeningperioden) med minst 1 i varje komponent av NAS (steatos poäng 0-3, ballongdegeneration poängsatt 0-2, och lobulär inflammation fick 0-3).
• NAS ≥4.
• Fibrosstadium av 1 eller högre och under 4, enligt NASH CRN-fibrosstadiesystem.

• Patienter hos vilka det är säkert och praktiskt att fortsätta med en leverbiopsi (i enlighet med gällande riktlinjer), och som samtycker till att ha:

  1. 1 leverbiopsi under screeningsperioden i diagnostiskt syfte (om ingen historisk biopsi inom 6 månader innan screening är tillgänglig)
  2. en sista leverbiopsi efter 1 års behandling för bedömning av behandlingens effekter på NASH och fibros

• För patienter med typ 2-diabetes måste glykemi kontrolleras (HbA1c < 9,0%). Om glykemi kontrolleras av antidiabetiska läkemedel, måste förändring i antidiabetisk behandling följa dessa krav:

  1. Ingen kvalitativ förändring 6 månader före diagnostisk leverbiopsi fram till randomisering (dvs implementering av en ny antidiabetisk terapi) för patienter behandlade med metformin, gliptiner, sulfonylureider, natrium/glukos-kotransportör (SGLT) 2-hämmare, glukagonliknande peptid ( GLP)-1-agonister eller insulin. Dosändringar av dessa läkemedel är tillåtna under de 6 månaderna före diagnostisk leverbiopsi, förutom GLP-1-agonister, som måste förbli på stabila doser under de 6 månaderna före diagnostisk leverbiopsi.
  2. Ingen implementering av GLP-1-agonister och SGLT2-hämmare upp till 1 år.
  3. Initiering av andra antidiabetiska läkemedel är tillåtet efter randomisering baserat på behandlande läkares bedömning, förutom glitazoner som är förbjudna 6 månader före diagnostisk leverbiopsi fram till slutet av behandlingen.
• Måste kunna uppfylla alla studiekrav under studiens varaktighet som beskrivs i protokollet. Detta inkluderar att följa besöksschemat såväl som studiespecifika procedurer såsom: klinisk bedömning, endoskopi, radiografi, samt laboratorieundersökningar.
• Måste kunna förstå och vara villig att ge skriftligt informerat samtycke.
• Måste bo inom 75 km från behandlingsplatsen.
• I fall av fetma, hade följt den bariatriska multidisciplinära utvärderingen (blodanalyser, dietist, psykolog och läkarbesök).

Exklusions kriterier:

• Andra väldokumenterade orsaker till kronisk leversjukdom enligt standarddiagnostiska procedurer inklusive, men inte begränsat till:

  1. Positivt hepatit B ytantigen (HBsAg)
  2. Positivt HCV RNA, (testas för vid känd botad HCV-infektion eller positiv HCV Ab vid screening)
  3. Misstanke om läkemedelsinducerad leversjukdom
  4. Alkoholisk leversjukdom
  5. Autoimmun hepatit
  6. Wilsons sjukdom
  7. Primär biliär kolangiopati, primär skleroserande kolangit
  8. Genetisk homozygot hemokromatos
  9. Närvaro av HCC
  10. Historik eller planerad levertransplantation, eller nuvarande MELD-poäng >12.
  11. Alfa-1 antitrypsinbrist.
• Aktuell eller senare historia (< 5 år) av betydande alkoholkonsumtion. För män definieras betydande konsumtion som högre än 30 g ren alkohol per dag. För kvinnor definieras det som högre än 20g ren alkohol per dag.
• Kompenserad och dekompenserad cirros (kliniska och/eller histologiska bevis på cirros). Noterbart är att NASH-patienter med fibrosstadium = 4 enligt NASH CRN-fibrosstadieindelningssystemet exkluderas.
• Viktminskning på mer än 5 % inom 6 månader före randomisering.
• Gravida eller ammande kvinnor eller planerar att bli gravida under studieperioden.
• Patienter med en anamnes på kliniskt signifikant akut hjärthändelse inom 6 månader före screening såsom: stroke, övergående ischemisk attack eller kranskärlssjukdom (angina pectoris, hjärtinfarkt, revaskulariseringsprocedurer).
• Känd kronisk hjärtsvikt (Grad I till IV i New York Heart Association-klassificering).
• Okontrollerad hypertoni under screeningsperioden trots optimal antihypertensiv behandling.
• Fibrater är inte tillåtna från 2 månader före randomisering. Patienter som använde statiner, ezetimib eller fibratlipidsänkande läkemedel före screening kan delta om dosen har hållits konstant i minst 2 månader före screening.
• Patienter med HbA1c >9,0 %. Om >9 % vid det första screeningbesöket kan HbA1c-mätningen upprepas senast 2 veckor före randomisering. Ett upprepat onormalt HbA1c (HbA1c >9,0%) leder till uteslutning.
• Patienter som får tiazolidindioner (glitazoner [pioglitazon, rosiglitazon]), om inte läkemedlet avbröts minst 6 månader före den diagnostiska leverbiopsien.
• Patienter som får vitamin E, om inte läkemedlet avbröts minst 6 månader före den diagnostiska leverbiopsien.
• Tar för närvarande läkemedel som kan inducera steatos/steatohepatit inklusive, men inte begränsat till: kortikosteroider (endast parenteral och oral kronisk administrering), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) och metotrexat (Rheumatrex, Trexall), som inte är tillåtna i 30 dagar före screening och fram till slutet av behandlingen.
• Alla medicinska tillstånd som kan minska den förväntade livslängden till mindre än 2 år inklusive kända cancerformer.
• Bevis på någon annan instabil eller obehandlad kliniskt signifikant immunologisk, endokrin, hematologisk, gastrointestinal, neurologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sjukdom.
• Mental instabilitet eller inkompetens, så att giltigheten av informerat samtycke eller förmåga att följa studien är osäker.
• Positiv antikropp mot humant immunbristvirus (HIV).
• AST och/eller ALT > 10x övre normalgräns (ULN).
• Konjugerat bilirubin > 1,50 mg/dl på grund av förändrad leverfunktion. Patienter med Gilberts sjukdom släpps in i studien.
• INR>1,40.
• Trombocytantal < 100 000/mm3.
• Serumkreatininnivåer > 1,53 mg/dl hos män och > 1,24 mg/dl hos kvinnor.
• Signifikant njursjukdom, inklusive nefritiskt syndrom, kronisk njursjukdom (definierad som patienter med markörer för njurskada eller eGFR på mindre än 60 ml/min/1,73 m2).
• Oförklarat serum CPK> 3x ULN. Vid förklarad förhöjd CPK>3x ULN kan mätningen upprepas före randomisering. I det här fallet bör ett nytt test utföras inom 1 till 2 veckor efter det första testet. En CPK-hastighet >3x ULN leder till uteslutning.
• Användning av antikoagulerings- eller P2Y12-hämmare (klopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
• Achalasia och andra esofagusmotilitetsstörningar.
• Aktiv svår esofagit (grad C till D i Los Angeles-klassificeringen).
• Aktivt magsår.
• Gastrointestinal stenos eller obstruktion.
• Patienter med kontraindikationer mot MR-undersökning.
• Deltar för närvarande i en annan studie.
• Tidigare bariatrisk kirurgi, eller endoskopisk fetma-relaterad terapi som endoskopisk sleeve gastroplasty. Närvaro av intragastrisk ballong eller hämtning inom 6 månader före undertecknande av informerat samtycke.
• Immunsuppressiv terapi.