Hodnocení endoskopické suturované gastroplastiky u pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH) a fibrózou. (ENDONASH)

Kritéria pro zařazení:

• BMI mezi 27 až 40 kg/m².
• Histologické potvrzení steatohepatitidy na diagnostické jaterní biopsii centrálním odečtem sklíček (biopsie získaná během 6 měsíců před screeningem nebo během screeningového období) s alespoň 1 v každé složce NAS (steatóza skórována 0-3, balonová degenerace skórována 0-2 a lobulární zánět skóroval 0-3).
• NAS ≥4.
• Stádium fibrózy 1 nebo vyšší a nižší než 4, podle systému stagingu fibrózy NASH CRN.

• Pacienti, u kterých je bezpečné a praktické provést jaterní biopsii (v souladu se současnými pokyny) a kteří souhlasí s tím, že:

  1. 1 jaterní biopsie během screeningového období pro diagnostické účely (pokud není k dispozici žádná historická biopsie během 6 měsíců před screeningem)
  2. konečnou jaterní biopsii po 1 roce léčby pro posouzení účinků léčby na NASH a fibrózu

• U pacientů s diabetem 2. typu musí být glykémie kontrolována (HbA1c < 9,0 %). Pokud je glykémie kontrolována antidiabetiky, musí změna antidiabetické léčby splňovat tyto požadavky:

  1. Žádná kvalitativní změna 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií až do Randomizace (tj. zavedení nové antidiabetické terapie) u pacientů léčených metforminem, gliptiny, sulfonylmočovinami, inhibitory sodíku/glukosy kotransportérů (SGLT) 2, glukagonu podobným peptidem ( GLP)-1 agonisty nebo inzulín. Změny dávky těchto léků jsou povoleny během 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií, s výjimkou agonistů GLP-1, kteří musí zůstat na stabilní dávce 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií.
  2. Žádná implementace agonistů GLP-1 a inhibitorů SGLT2 do 1 roku.
  3. Zahájení podávání jakýchkoli jiných antidiabetik je povoleno po randomizaci na základě posouzení ošetřujícího lékaře, s výjimkou glitazonů, které jsou zakázány 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií až do ukončení léčby.
• Musí být schopen splnit všechny požadavky studie po dobu trvání studie, jak je uvedeno v protokolu. To zahrnuje dodržování harmonogramu návštěv a také postupy specifické pro studii, jako jsou: klinické hodnocení, endoskopie, radiografie a také laboratorní vyšetření.
• Musí být schopen porozumět a být ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Musí bydlet do 75 km od místa ošetření.
• V případě obezity následovalo bariatrické multidisciplinární vyšetření (rozbory krve, návštěvy dietologa, psychologa a lékaře).

Kritéria vyloučení:

• Další dobře zdokumentované příčiny chronického onemocnění jater podle standardních diagnostických postupů zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  1. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
  2. Pozitivní HCV RNA (testováno v případě známé vyléčené HCV infekce nebo pozitivní HCV Ab při screeningu)
  3. Podezření na onemocnění jater vyvolané léky
  4. Alkoholické onemocnění jater
  5. Autoimunitní hepatitida
  6. Wilsonova nemoc
  7. Primární biliární cholangiopatie, primární sklerotizující cholangitida
  8. Genetická homozygotní hemochromatóza
  9. Přítomnost HCC
  10. Anamnéza nebo plánovaná transplantace jater nebo aktuální skóre MELD >12.
  11. Nedostatek alfa-1 antitrypsinu.
• Současná nebo nedávná historie (< 5 let) významné konzumace alkoholu. U mužů je významná spotřeba definována jako vyšší než 30 g čistého alkoholu denně. Pro ženy je definována jako vyšší než 20 g čistého alkoholu denně.
• Kompenzovaná a dekompenzovaná cirhóza (klinický a/nebo histologický důkaz cirhózy). Zejména jsou vyloučeni pacienti s NASH ve stádiu fibrózy=4 podle systému stagingu fibrózy NASH CRN.
• Ztráta hmotnosti o více než 5 % během 6 měsíců před randomizací.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během období studie.
• Pacienti s anamnézou klinicky významné akutní srdeční příhody během 6 měsíců před screeningem, jako jsou: cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo ischemická choroba srdeční (angina pectoris, infarkt myokardu, revaskularizační výkony).
• Známé chronické srdeční selhání (I. až IV. stupeň klasifikace New York Heart Association).
• Nekontrolovaná hypertenze během screeningového období navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
• Fibráty nejsou povoleny 2 měsíce před Randomizací. Pacienti, kteří před screeningem užívali statiny, ezetimib nebo fibráty snižující hladinu lipidů, se mohou zúčastnit, pokud bylo dávkování udržováno konstantní po dobu alespoň 2 měsíců před screeningem.
• Pacienti s HbA1c >9,0 %. Pokud je >9 % při první screeningové návštěvě, lze měření HbA1c opakovat nejpozději 2 týdny před randomizací. Opakovaný abnormální HbA1c (HbA1c >9,0 %) vede k vyloučení.
• Pacienti užívající thiazolidindiony (glitazony [pioglitazon, rosiglitazon]), pokud nebyl lék vysazen alespoň 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií.
• Pacienti užívající vitamín E, pokud nebyl lék vysazen alespoň 6 měsíců před diagnostickou jaterní biopsií.
• V současné době užíváte léky, které mohou vyvolat steatózu/steatohepatitidu, mimo jiné: kortikosteroidy (pouze parenterální a perorální chronické podávání), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) a methotrexát (Rheumatrex, Trexall), které nejsou povoleny 30 dní před screeningem a až do konce léčby.
• Jakékoli zdravotní stavy, které mohou zkrátit očekávanou délku života na méně než 2 roky, včetně známých druhů rakoviny.
• Důkaz jakéhokoli jiného nestabilního nebo neléčeného klinicky významného imunologického, endokrinního, hematologického, gastrointestinálního, neurologického, neoplastického nebo psychiatrického onemocnění.
• Psychická nestabilita nebo nekompetentnost, takže platnost informovaného souhlasu nebo schopnost vyhovět studii je nejistá.
• Pozitivní protilátka proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• AST a/nebo ALT > 10x horní hranice normálu (ULN).
• Konjugovaný bilirubin > 1,50 mg/dl v důsledku změněné funkce jater. Do studie jsou povoleni pacienti s Gilbertovou chorobou.
• INR > 1,40.
• Počet krevních destiček < 100 000/mm3.
• Hladiny kreatininu v séru > 1,53 mg/dl u mužů a > 1,24 mg/dl u žen.
• Významné onemocnění ledvin, včetně nefritického syndromu, chronické onemocnění ledvin (definované jako pacienti s markery poškození ledvin nebo eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2).
• Nevysvětlitelná sérová CPK > 3x ULN. V případě vysvětlené zvýšené CPK > 3x ULN lze měření před randomizací opakovat. V tomto případě je třeba provést opakovaný test do 1 až 2 týdnů po prvním testu. Míra CPK > 3x ULN vede k vyloučení.
• Použití antikoagulační léčby nebo inhibitorů P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor).
• Achalázie a jakékoli jiné poruchy motility jícnu.
• Aktivní těžká ezofagitida (stupeň C až D losangeleské klasifikace).
• Aktivní žaludeční vřed.
• Gastrointestinální stenóza nebo obstrukce.
• Pacienti s kontraindikacemi k MRI zobrazení.
• V současné době se účastní další studie.
• Předchozí bariatrická chirurgie nebo endoskopická terapie související s obezitou, jako je endoskopická rukávová gastroplastika. Přítomnost intragastrického balónku nebo odběr do 6 měsíců před podepsáním informovaného souhlasu.
• Imunosupresivní terapie.