Evaluering af en endoskopisk sutureret gastroplastik hos patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og fibrose. (ENDONASH)

Inklusionskriterier:

• BMI mellem 27 og 40 kg/m².
• Histologisk bekræftelse af steatohepatitis på en diagnostisk leverbiopsi ved central aflæsning af objektglassene (biopsi opnået inden for 6 måneder før screening eller under screeningsperioden) med mindst 1 i hver komponent af NAS (steatose scoret 0-3, ballondegeneration scoret 0-2, og lobulær inflammation scorede 0-3).
• NAS ≥4.
• Fibrosestadie på 1 eller højere og under 4, i henhold til NASH CRN-fibrose-staging-systemet.

• Patienter, hvor det er sikkert og praktisk at fortsætte med en leverbiopsi (i overensstemmelse med de gældende retningslinjer), og som accepterer at have:

  1. 1 leverbiopsi i løbet af screeningsperioden til diagnostisk formål (hvis ingen historisk biopsi inden for 6 måneder før screening er tilgængelig)
  2. en sidste leverbiopsi efter 1 års behandling til vurdering af behandlingens effekt på NASH og fibrose

• For patienter med type 2-diabetes skal glykæmien kontrolleres (HbA1c < 9,0%). Hvis glykæmi kontrolleres af antidiabetiske lægemidler, skal ændringer i antidiabetisk behandling følge disse krav:

  1. Ingen kvalitativ ændring 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi op til randomisering (dvs. implementering af en ny anti-diabetisk behandling) for patienter behandlet med metformin, gliptiner, sulfonylurinstoffer, natrium/glucose cotransporter (SGLT) 2-hæmmere, glukagon-lignende peptid ( GLP)-1-agonister eller insulin. Dosisændringer af disse lægemidler er tilladt i de 6 måneder forud for diagnostisk leverbiopsi, undtagen GLP-1-agonister, som skal forblive på stabil dosis i de 6 måneder forud for diagnostisk leverbiopsi.
  2. Ingen implementering af GLP-1-agonister og SGLT2-hæmmere op til 1 år.
  3. Påbegyndelse af andre antidiabetiske lægemidler er tilladt efter randomisering baseret på behandlende lægers vurdering, bortset fra glitazoner, som er forbudt 6 måneder før diagnostisk leverbiopsi indtil afslutningen af ​​behandlingen.
• Skal være i stand til at overholde alle undersøgelseskrav i undersøgelsens varighed som beskrevet i protokollen. Dette inkluderer overholdelse af besøgsplanen samt undersøgelsesspecifikke procedurer såsom: klinisk vurdering, endoskopi, radiografi samt laboratorieundersøgelser.
• Skal kunne forstå og være villig til at give skriftligt informeret samtykke.
• Skal bo inden for 75 km fra behandlingsstedet.
• I tilfælde af fedme, havde fulgt den bariatriske tværfaglige undersøgelse (blodanalyser, diætist, psykolog og lægebesøg).

Ekskluderingskriterier:

• Andre veldokumenterede årsager til kronisk leversygdom i henhold til standard diagnostiske procedurer, herunder, men ikke begrænset til:

  1. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
  2. Positivt HCV RNA, (testet for i tilfælde af kendt helbredt HCV-infektion eller positiv HCV Ab ved screening)
  3. Mistanke om lægemiddelinduceret leversygdom
  4. Alkoholisk leversygdom
  5. Autoimmun hepatitis
  6. Wilsons sygdom
  7. Primær biliær kolangiopati, primær skleroserende kolangitis
  8. Genetisk homozygot hæmokromatose
  9. Tilstedeværelse af HCC
  10. Anamnese eller planlagt levertransplantation eller nuværende MELD-score >12.
  11. Alpha-1 antitrypsin mangel.
• Aktuel eller nyere historie (< 5 år) med betydeligt alkoholforbrug. For mænd er et betydeligt forbrug defineret som højere end 30 g ren alkohol om dagen. For kvinder er det defineret som højere end 20 g ren alkohol om dagen.
• Kompenseret og dekompenseret cirrhose (klinisk og/eller histologisk tegn på cirrhose). Navnlig er NASH-patienter med fibrosestadie=4 ifølge NASH CRN-fibrosestadiesystemet udelukket.
• Vægttab på mere end 5 % inden for 6 måneder før randomisering.
• Gravide eller ammende kvinder eller planlægger at blive gravid i løbet af undersøgelsesperioden.
• Patienter med en anamnese med klinisk signifikant akut hjertehændelse inden for 6 måneder før screening, såsom: slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald eller koronar hjertesygdom (angina pectoris, myokardieinfarkt, revaskulariseringsprocedurer).
• Kendt kronisk hjertesvigt (grad I til IV af New York Heart Association klassifikation).
• Ukontrolleret hypertension i screeningsperioden på trods af optimal antihypertensiv behandling.
• Fibrater er ikke tilladt fra 2 måneder før randomisering. Patienter, der brugte statiner, ezetimibe eller fibrat-lipidsænkende lægemidler før screening, kan deltage, hvis dosis er holdt konstant i mindst 2 måneder før screening.
• Patienter med HbA1c >9,0 %. Hvis >9 % ved det første screeningsbesøg, kan HbA1c-målingen gentages senest 2 uger før randomisering. En gentagen abnorm HbA1c (HbA1c >9,0%) fører til udelukkelse.
• Patienter, der får thiazolidindioner (glitazoner [pioglitazon, rosiglitazon]), medmindre lægemidlet blev seponeret mindst 6 måneder før den diagnostiske leverbiopsi.
• Patienter, der får E-vitamin, medmindre lægemidlet blev seponeret mindst 6 måneder før den diagnostiske leverbiopsi.
• Tager i øjeblikket medicin, der kan fremkalde steatose/steatohepatitis, herunder, men ikke begrænset til: kortikosteroider (kun parenteral og oral kronisk administration), amiodaron (Cordarone), tamoxifen (Nolvadex) og methotrexat (Rheumatrex, Trexall), som ikke er tilladt i 30 dage før screening og op til behandlingens afslutning.
• Enhver medicinsk tilstand, der kan reducere den forventede levetid til mindre end 2 år, inklusive kendte kræftformer.
• Bevis for enhver anden ustabil eller ubehandlet klinisk signifikant immunologisk, endokrin, hæmatologisk, gastrointestinal, neurologisk, neoplastisk eller psykiatrisk sygdom.
• Mental ustabilitet eller inkompetence, således at gyldigheden af ​​informeret samtykke eller evnen til at overholde undersøgelsen er usikker.
• Positivt anti-humant immundefekt virus (HIV) antistof.
• AST og/eller ALT > 10x øvre normalgrænse (ULN).
• Konjugeret bilirubin > 1,50 mg/dl på grund af ændret leverfunktion. Patienter med Gilberts sygdom får adgang til undersøgelsen.
• INR>1,40.
• Blodpladetal < 100.000/mm3.
• Serumkreatininniveauer > 1,53 mg/dl hos mænd og > 1,24 mg/dl hos kvinder.
• Betydelig nyresygdom, herunder nefritisk syndrom, kronisk nyresygdom (defineret som patienter med markører for nyreskade eller eGFR på mindre end 60 ml/min/1,73 m2).
• Uforklaret serum CPK> 3x ULN. I tilfælde af forklaret forhøjet CPK>3x ULN, kan målingen gentages før randomisering. I dette tilfælde skal gentest udføres inden for 1 til 2 uger efter den første test. En CPK-rate >3x ULN fører til udelukkelse.
• Brug af antikoagulerings- eller P2Y12-hæmmere (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) behandling.
• Achalasia og enhver anden esophageal motilitetsforstyrrelse.
• Aktiv svær øsofagitis (grad C til D i Los Angeles-klassifikation).
• Aktivt mavesår.
• Gastrointestinal stenose eller obstruktion.
• Patienter med kontraindikationer til MR-billeddannelse.
• Deltager i øjeblikket i en anden undersøgelse.
• Tidligere fedmekirurgi eller endoskopisk fedme-relateret terapi såsom endoskopisk ærmegastroplastik. Tilstedeværelse af intragastrisk ballon eller udtagning inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
• Immunsuppressiv terapi.