Valutazione di una gastroplastica suturata endoscopica in pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) e fibrosi. (ENDONASH)

Criterio di inclusione:

• BMI tra 27 e 40 kg/m².
• Conferma istologica di steatoepatite su una biopsia epatica diagnostica mediante lettura centrale dei vetrini (biopsia ottenuta entro 6 mesi prima dello screening o durante il periodo di screening) con almeno 1 in ciascun componente del NAS (steatosi con punteggio 0-3, degenerazione a palloncino con punteggio 0-2 e l'infiammazione lobulare ha segnato 0-3).
• NAS ≥4.
• Stadio della fibrosi di 1 o superiore e inferiore a 4, secondo il sistema di stadiazione della fibrosi NASH CRN.

• Pazienti nei quali è sicuro e pratico procedere con una biopsia epatica (secondo le attuali linee guida) e che accettano di sottoporsi a:

  1. 1 biopsia epatica durante il periodo di screening a scopo diagnostico (se non è disponibile alcuna biopsia storica entro 6 mesi prima dello screening)
  2. una biopsia epatica finale dopo 1 anno di trattamento per la valutazione degli effetti del trattamento su NASH e fibrosi

• Per i pazienti con diabete di tipo 2, la glicemia deve essere controllata (HbA1c < 9,0%). Se la glicemia è controllata da farmaci antidiabetici, il cambiamento nella terapia antidiabetica deve seguire questi requisiti:

  1. Nessun cambiamento qualitativo 6 mesi prima della biopsia epatica diagnostica fino alla randomizzazione (cioè implementazione di una nuova terapia antidiabetica) per i pazienti trattati con metformina, gliptine, sulfaniluree, inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio (SGLT) 2, peptide simile al glucagone ( GLP)-1 agonisti o insulina. Le modifiche della dose di questi farmaci sono consentite nei 6 mesi precedenti la biopsia epatica diagnostica, ad eccezione degli agonisti del GLP-1, che devono rimanere a dosi stabili nei 6 mesi precedenti la biopsia epatica diagnostica.
  2. Nessuna implementazione di agonisti GLP-1 e inibitori SGLT2 fino a 1 anno.
  3. L'inizio di qualsiasi altro farmaco antidiabetico è consentito dopo la randomizzazione basata sul giudizio del medico curante, ad eccezione dei glitazoni che sono proibiti 6 mesi prima della biopsia epatica diagnostica fino alla fine del trattamento.
• Deve essere in grado di soddisfare tutti i requisiti dello studio per la durata dello studio come indicato nel protocollo. Ciò include il rispetto del programma delle visite e delle procedure specifiche dello studio come: valutazione clinica, endoscopia, radiografia e indagini di laboratorio.
• Deve essere in grado di comprendere ed essere disposto a fornire il consenso informato scritto.
• Deve vivere entro 75 km dal sito di trattamento.
• In caso di obesità, aveva seguito l'iter bariatrico multidisciplinare (analisi del sangue, visite dietetiche, psicologiche e mediche).

Criteri di esclusione:

• Altre cause ben documentate di malattia epatica cronica secondo le procedure diagnostiche standard incluse, ma non limitate a:

  1. Antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg)
  2. HCV RNA positivo, (testato in caso di infezione da HCV già curata o HCV Ab positivo allo screening)
  3. Sospetto di malattia epatica indotta da farmaci
  4. Malattia epatica alcolica
  5. Epatite autoimmune
  6. malattia di Wilson
  7. Colangiopatia biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva
  8. Emocromatosi genetica omozigote
  9. Presenza di HCC
  10. Storia o trapianto di fegato programmato o punteggio MELD attuale >12.
  11. Deficit di alfa-1 antitripsina.
• Storia attuale o recente (<5 anni) di consumo significativo di alcol. Per gli uomini, il consumo significativo è definito come superiore a 30 g di alcol puro al giorno. Per le donne, è definito come superiore a 20 g di alcol puro al giorno.
• Cirrosi compensata e scompensata (evidenza clinica e/o istologica di cirrosi). In particolare, sono esclusi i pazienti NASH con stadio di fibrosi = 4 secondo il sistema di stadiazione della fibrosi NASH CRN.
• Perdita di peso superiore al 5% entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Donne incinte o che allattano o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
• Pazienti con una storia di evento cardiaco acuto clinicamente significativo entro 6 mesi prima dello screening come: ictus, attacco ischemico transitorio o malattia coronarica (angina pectoris, infarto del miocardio, procedure di rivascolarizzazione).
• Insufficienza cardiaca cronica nota (grado da I a IV della classificazione della New York Heart Association).
• Ipertensione incontrollata durante il periodo di screening nonostante una terapia antipertensiva ottimale.
• I fibrati non sono consentiti da 2 mesi prima della randomizzazione. I pazienti che hanno utilizzato statine, ezetimibe o farmaci ipolipemizzanti fibrati prima dello screening possono partecipare se il dosaggio è stato mantenuto costante per almeno 2 mesi prima dello screening.
• Pazienti con HbA1c >9,0%. Se >9% alla prima visita di screening, la misurazione dell'HbA1c può essere ripetuta al più tardi 2 settimane prima della randomizzazione. Un HbA1c anomalo ripetuto (HbA1c >9,0%) porta all'esclusione.
• Pazienti che ricevono tiazolidinedioni (glitazoni [pioglitazone, rosiglitazone]), a meno che il farmaco non sia stato interrotto almeno 6 mesi prima della biopsia epatica diagnostica.
• Pazienti che ricevono vitamina E, a meno che il farmaco non sia stato interrotto almeno 6 mesi prima della biopsia epatica diagnostica.
• Attualmente assume farmaci che possono indurre steatosi/steatoepatite inclusi, ma non limitati a: corticosteroidi (solo somministrazione cronica parenterale e orale), amiodarone (Cordarone), tamoxifene (Nolvadex) e metotrexato (Rheumatrex, Trexall), che non sono consentiti 30 giorni prima dello Screening e fino alla fine del trattamento.
• Qualsiasi condizione medica che possa ridurre l'aspettativa di vita a meno di 2 anni, compresi i tumori noti.
• Evidenza di qualsiasi altra malattia immunologica, endocrina, ematologica, gastrointestinale, neurologica, neoplastica o psichiatrica clinicamente significativa instabile o non trattata.
• Instabilità mentale o incompetenza, tale che la validità del consenso informato o la capacità di essere conformi allo studio è incerta.
• Anticorpo anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo.
• AST e/o ALT > 10 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina coniugata > 1,50 mg/dl per alterata funzionalità epatica. I pazienti con malattia di Gilbert sono ammessi nello studio.
• INR> 1,40.
• Conta piastrinica < 100.000/mm3.
• Livelli sierici di creatinina > 1,53 mg/dl nei maschi e > 1,24 mg/dl nelle femmine.
• Malattia renale significativa, inclusa la sindrome nefritica, malattia renale cronica (definita come pazienti con marcatori di danno renale o eGFR inferiore a 60 ml/min/1,73 m2).
• CPK sierico inspiegabile > 3 volte l'ULN. In caso di CPK elevato spiegato> 3 volte l'ULN, la misurazione può essere ripetuta prima della randomizzazione. In questo caso, ripetere il test deve essere eseguito entro 1 o 2 settimane dopo il test iniziale. Un CPK rate> 3x ULN porta all'esclusione.
• Uso di terapia anticoagulante o inibitori P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).
• Acalasia e qualsiasi altro disturbo della motilità esofagea.
• Esofagite grave attiva (grado da C a D della classificazione di Los Angeles).
• Ulcera gastrica attiva.
• Stenosi o ostruzione gastrointestinale.
• Pazienti con controindicazioni alla risonanza magnetica.
• Attualmente partecipa a un altro studio.
• Pregressa chirurgia bariatrica o terapia endoscopica correlata all'obesità come la gastroplastica endoscopica della manica. Presenza di palloncino intragastrico o recupero entro 6 mesi prima della firma del consenso informato.
• Terapia immunosoppressiva.