Bewertung einer endoskopisch genähten Gastroplastik bei Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) und Fibrose. (ENDONASH)

Einschlusskriterien:

• BMI zwischen 27 bis 40 kg/m².
• Histologische Bestätigung der Steatohepatitis bei einer diagnostischen Leberbiopsie durch zentrales Lesen der Objektträger (Biopsie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums) mit mindestens 1 in jeder Komponente des NAS (Steatose bewertet 0-3, ballonierende Degeneration bewertet 0-2 und lobuläre Entzündung 0-3).
• NAS ≥4.
• Fibrosestadium von 1 oder höher und unter 4 gemäß dem NASH-CRN-Fibrose-Staging-System.

• Patienten, bei denen es sicher und praktikabel ist, mit einer Leberbiopsie fortzufahren (in Übereinstimmung mit den aktuellen Richtlinien), und die einverstanden sind:

  1. 1 Leberbiopsie während des Screeningzeitraums zu diagnostischen Zwecken (wenn keine historische Biopsie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening verfügbar ist)
  2. eine abschließende Leberbiopsie nach 1 Jahr Behandlung zur Beurteilung der Behandlungseffekte auf NASH und Fibrose

• Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes muss der Blutzucker kontrolliert werden (HbA1c < 9,0 %). Wenn der Blutzuckerspiegel durch Antidiabetika kontrolliert wird, muss eine Änderung der antidiabetischen Therapie diesen Anforderungen entsprechen:

  1. Keine qualitative Veränderung 6 Monate vor der diagnostischen Leberbiopsie bis zur Randomisierung (d. h. Einführung einer neuen antidiabetischen Therapie) für Patienten, die mit Metformin, Gliptinen, Sulfonylharnstoffen, Natrium/Glucose-Cotransporter (SGLT) 2-Inhibitoren, Glucagon-ähnlichem Peptid ( GLP)-1-Agonisten oder Insulin. Dosisänderungen dieser Medikamente sind in den 6 Monaten vor der diagnostischen Leberbiopsie erlaubt, mit Ausnahme von GLP-1-Agonisten, die in den 6 Monaten vor der diagnostischen Leberbiopsie auf einer stabilen Dosis bleiben müssen.
  2. Keine Implementierung von GLP-1-Agonisten und SGLT2-Inhibitoren bis zu 1 Jahr.
  3. Die Einleitung anderer Antidiabetika ist nach Randomisierung auf der Grundlage des Ermessens des behandelnden Arztes zulässig, mit Ausnahme von Glitazonen, die 6 Monate vor der diagnostischen Leberbiopsie bis zum Ende der Behandlung verboten sind.
• Muss in der Lage sein, alle im Protokoll festgelegten Studienanforderungen für die Dauer der Studie zu erfüllen. Dazu gehören die Einhaltung des Besuchsplans sowie studienspezifische Verfahren wie: klinische Beurteilung, Endoskopie, Röntgen sowie Laboruntersuchungen.
• Muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Muss innerhalb von 75 km vom Behandlungsort wohnen.
• Im Falle von Adipositas hatte die bariatrische multidisziplinäre Abklärung (Blutanalysen, Ernährungsberater, Psychologe und Arzttermine) gefolgt.

Ausschlusskriterien:

• Andere gut dokumentierte Ursachen für chronische Lebererkrankungen gemäß diagnostischen Standardverfahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
  2. Positive HCV-RNA (getestet bei bekannter geheilter HCV-Infektion oder positiver HCV-Ab beim Screening)
  3. Verdacht auf arzneimittelinduzierte Lebererkrankung
  4. Alkoholische Lebererkrankung
  5. Autoimmunhepatitis
  6. Morbus Wilson
  7. Primär biliäre Cholangiopathie, primär sklerosierende Cholangitis
  8. Genetische homozygote Hämochromatose
  9. Vorhandensein von HCC
  10. Vorgeschichte oder geplante Lebertransplantation oder aktueller MELD-Score >12.
  11. Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
• Aktuelle oder jüngere Geschichte (< 5 Jahre) von signifikantem Alkoholkonsum. Für Männer wird ein signifikanter Konsum von mehr als 30 g reinem Alkohol pro Tag definiert. Für Frauen ist es definiert als mehr als 20 g reiner Alkohol pro Tag.
• Kompensierte und dekompensierte Zirrhose (klinische und/oder histologische Anzeichen einer Zirrhose). Insbesondere sind NASH-Patienten mit Fibrosestadium = 4 gemäß dem NASH-CRN-Fibrose-Staging-System ausgeschlossen.
• Gewichtsverlust von mehr als 5 % innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während des Studienzeitraums eine Schwangerschaft planen.
• Patienten mit klinisch signifikanten akuten kardialen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening in der Vorgeschichte, wie z.
• Bekannte chronische Herzinsuffizienz (Grad I bis IV der Klassifikation der New York Heart Association).
• Unkontrollierte Hypertonie während des Screeningzeitraums trotz optimaler antihypertensiver Therapie.
• Fibrate sind ab 2 Monate vor der Randomisierung nicht erlaubt. Patienten, die vor dem Screening Statine, Ezetimib oder Fibratfettsenker verwendet haben, können teilnehmen, wenn die Dosierung mindestens 2 Monate vor dem Screening konstant gehalten wurde.
• Patienten mit HbA1c >9,0 %. Wenn > 9 % beim ersten Screening-Besuch, kann die HbA1c-Messung spätestens 2 Wochen vor der Randomisierung wiederholt werden. Ein wiederholt auffälliger HbA1c (HbA1c >9,0%) führt zum Ausschluss.
• Patienten, die Thiazolidindione (Glitazone [Pioglitazon, Rosiglitazon]) erhalten, es sei denn, das Medikament wurde mindestens 6 Monate vor der diagnostischen Leberbiopsie abgesetzt.
• Patienten, die Vitamin E erhalten, es sei denn, das Medikament wurde mindestens 6 Monate vor der diagnostischen Leberbiopsie abgesetzt.
• Derzeitige Einnahme von Medikamenten, die Steatose/Steatohepatitis induzieren können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kortikosteroide (nur parenterale und orale chronische Verabreichung), Amiodaron (Cordarone), Tamoxifen (Nolvadex) und Methotrexat (Rheumatrex, Trexall), die 30 Tage lang nicht erlaubt sind vor dem Screening und bis zum Ende der Behandlung.
• Alle Erkrankungen, die die Lebenserwartung auf weniger als 2 Jahre verkürzen können, einschließlich bekannter Krebserkrankungen.
• Nachweis einer anderen instabilen oder unbehandelten klinisch signifikanten immunologischen, endokrinen, hämatologischen, gastrointestinalen, neurologischen, neoplastischen oder psychiatrischen Erkrankung.
• Geistige Instabilität oder Inkompetenz, so dass die Gültigkeit der Einverständniserklärung oder die Fähigkeit, die Studie einzuhalten, ungewiss ist.
• Positiver Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV).
• AST und/oder ALT> 10x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Konjugiertes Bilirubin > 1,50 mg/dl aufgrund einer veränderten Leberfunktion. Patienten mit Gilbert-Krankheit werden in die Studie aufgenommen.
• INR>1,40.
• Thrombozytenzahl < 100.000/mm3.
• Serumkreatininspiegel > 1,53 mg/dl bei Männern und > 1,24 mg/dl bei Frauen.
• Signifikante Nierenerkrankung, einschließlich nephritisches Syndrom, chronische Nierenerkrankung (definiert als Patienten mit Markern für Nierenschäden oder eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2).
• Unerklärter Serum-CPK > 3x ULN. Bei erklärter erhöhter CPK > 3x ULN kann die Messung vor der Randomisierung wiederholt werden. In diesem Fall sollte der Wiederholungstest innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach dem ersten Test durchgeführt werden. Ein CPK-Kurs >3x ULN führt zum Ausschluss.
• Verwendung von Antikoagulations- oder P2Y12-Inhibitoren (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) Therapie.
• Achalasie und andere Motilitätsstörungen der Speiseröhre.
• Aktive schwere Ösophagitis (Grad C bis D der Los-Angeles-Klassifikation).
• Aktives Magengeschwür.
• Gastrointestinale Stenose oder Obstruktion.
• Patienten mit Kontraindikationen für die MRT-Bildgebung.
• Derzeit Teilnahme an einer anderen Studie.
• Frühere bariatrische Chirurgie oder endoskopische Adipositas-bezogene Therapie wie endoskopische Sleeve-Gastroplastik. Vorhandensein eines intragastrischen Ballons oder Entnahme innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Immunsuppressive Therapie.