CE-IOUS for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen som gjennomgår kirurgi: en prospektiv, bevis-på-konsept-forsøk

1. Innledning Bukspyttkjertelkreft er en av de mest dødelige krefttypene. Faktisk oppdages vanligvis i et avansert stadium, og er dermed forbundet med en dårlig prognose. Derfor må alle kirurgiske inngrep være presise. Videre indikerer iscenesettelsen av en svulst resectability av svulsten og det optimale omfanget av operasjonen. I denne sammenhengen brukes spiraldatatomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MRI) preoperativt for å identifisere levermetastaser, men de viser lavere sensitivitet og spesifisitet enn intraoperativ ultralydundersøkelse (IOUS) i en rekke settinger.

IOUS ble brukt i bukspyttkjertelsvulster på 1980-tallet for første gang. Ved påvisning av levermetastaser overstiger IOUS signifikant CT eller MR i sensitivitet, og når 94-96 % selv ved små focci med 3-5 mm dimensjoner. I følge Kolesnik er IOUS-studien fra 2015 en praktisk metode å bruke og demonstrerer overlegenhet i forhold til CT og MR, for eksempel å oppnå dynamisk bilde med mulighet for korreksjon og ny datainnsamling når som helst.

Nylig er det en økende trend med å implementere kontrastforsterket IOUS (CE-IOUS) for å identifisere potensielle levermetastaser intraoperativt. Ikke desto mindre er det ikke publisert noen reelle kliniske studier på CE-IOUS for å evaluere dens effektivitet ved bukspyttkjertelkirurgi. Faktisk, med CE-IOUS kan alle små kar og kapillærer visualiseres ved hjelp av mikroboblebaserte ultralydkontrastmidler. Dette kan ha nytte av dynamisk sanntidsbildemodalitet for bukspyttkjertelmetastaser med unormal vaskularisering, fordi isoekkoiske lesjoner er undervurdert på IOUS. I tillegg kan neoadjuvant kjemoterapi indusere steatose (som svekker ultralydavbildning) og føre til at et visst antall metastaser forsvinner, noe som utgjør diagnostiske og terapeutiske utfordringer, som krever at kirurgen tilpasser den kirurgiske prosedyren deretter.

For å evaluere den kliniske nytten av CE-IOUS, vil vi gjennomføre den første, etter beste kunnskap, prospektive studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til CE-IOUS i sammenheng med bukspyttkjertelkirurgi.

3. Materiale og metoder Etter godkjenning av den etiske komiteen, vil denne studien bli utført på universitetssykehuset i Larissa, Hellas. Vårt primære endepunkt er å vurdere den kliniske nytten (CU) av CE-IOUS angående identifisering av levermetastaser hos pasienter som gjennomgår kurativ kirurgi for kreft i bukspyttkjertelen. CU er definert som den berettigede endringen i planlagt kirurgisk strategi (konvertering fra terapeutisk til palliativ kirurgi) ved bruk av CE-IOUS, basert på identifisering av nye levermetastaser som ikke ble beskrevet av preoperative avbildningsmodaliteter. Våre sekundære mål er å skissere tekniske modaliteter for CE-IOUS angående dosering og varighet av kontrastmiddeladministrasjon, sammenligne CE-IOUS med CT, MR og IOUS, og å vurdere CU av CE-IOUS i undergruppen av pasienter med manglende metastaser etter neoadjuvant behandling.

Pasienter Pasienter > 18 år med resektabel, borderline resektabel eller lokalt avansert+neoadjuvant-behandling bukspyttkjertelkreft som gjennomgår operasjon mellom desember 2020 og desember 2022, vil inkluderes. Alle pasienter vil signere et informert samtykke. Pasienter som er allergiske mot kontrastløsning, pasienter med nylig akutt koronarsyndrom eller de med ustabil iskemisk hjertesykdom, eller alvorlige arytmier, eller gravide eller ammende kvinner, vil bli ekskludert.

Preoperativ stadieinndeling For pasienter som skal opereres for kreft i bukspyttkjertelen, vil evalueringen omfatte CT, lever-MR (ved neoadjuvant behandling), EUS i visse tilfeller, CA19-9, biokjemisk vurdering innen 8 uker. Denne evalueringen vil bli validert av den tverrfaglige komiteen.

Intraoperativ ultralyd: konvensjonell og kontrastforsterket Vi vil bruke kontrastmiddel som blir liggende i karrommet. Dual-screen-modusen lar deg sjekke om lesjonen er synlig, mistenkt med vanskeligheter eller helt uoppdagelig av konvensjonell ultralyd. Etter en laparotomi og levermobilisering vil konvensjonell IOUS bli utført for å bekrefte den preoperative tumorstadieinnstillingen og for å søke etter nye okkulte leverknuter. Etter IOUS vil en bolus med perflubutansuspensjon injiseres gjennom en perifer vene med en mikrobobledose på 1,5-4 μL. En systematisk ultrasonisk leverscreening vil deretter bli utført ved bruk av harmonisk modus 10-15 minutter etter kontrastinjeksjon, med fokuspunktet satt i bunnen av leveren (CE-IOUS). Enhver hypoekkoisk leverknute som var synlig under CE-IOUS ble ansett for å være en levermetastase, bortsett fra knuter som ble diagnostisert som cyste eller hemangiom ved bruk av preoperativ CT og MR. Alle IOUS- og CE-IOUS-prosedyrene vil bli utført av en fast radiolog, overvåket av en erfaren radiolog.

Visualisering av lesjoner Etter kontrastmiddelinjeksjonen tar frisk lever opp kontrasten jevnt mens metastasene i utgangspunktet vises som et lyst signal i en arteriell fase ("vask inn"). Deretter vaskes metastasene ("wash out"), som fremstår som gap uten kontrast i venefasen. Hvis det lave signalet forsvinner innen 45 s, anses lesjonene som godartede. Motsatt varer det lave signalet av ondartede lesjoner utover 45 s og over flere minutter. Ubestemte lesjoner er de som ikke nøyaktig samsvarer med noen av de to foregående definisjonene.

Studiedesign Den planlagte operasjonsbeslutningen vil bli registrert etter konvensjonell IOUS, samt med CE-IOUS under operasjonen. For en gitt pasient vil vi konkludere med at CE-IOUS hadde CU hvis de to planlagte avgjørelsene er forskjellige og hvis modifikasjonen er berettiget. En begrunnelse kan være: 1. patologiske funn etter CE-IOUS bekreftet malignitet ved større reseksjon, 2. patologiske funn etter CE-IOUS bekreftet fravær av malignitet ved mindre reseksjon på et gitt sted som ville blitt behandlet uten CE- IOUS, 3. for fravær av leverreseksjon, patologisk undersøkelse av biopsi bekreftet fravær eller tilstedeværelse av malignitet i lesjonene som ikke ble fjernet, eller 4. Hvis biopsi ikke er mulig eller tolkbar, må begrunnelsen for den kirurgiske prosedyren bekreftes med den 3-måneders radiologiske oppfølgingen (i fravær av kjemoterapi etter operasjonen; ellers ved kjemoterapi innen 3 måneder, vurderte vi at lesjonene var ondartede).

Statistisk analyse Resultatene vil bli analysert med GraphPad Prism 8.0 for Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Normal distribusjon av dataene vil bli utført ved bruk av D'Agostino og Pearson Omnibus normalitetstesten. Sammenligninger av kontinuerlige variabler vil bli utført med tosidet uparet t-test for parametriske data og Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske data. De kategoriske resultatene vil bli tabellert i 2x2-tabeller og vil bli vurdert ved å bruke Chi-kvadrat-testen. Forskjeller vil bli ansett som signifikante med en p ≤ 0,05.