CE-IOUS for patienter med kræft i bugspytkirtlen, der gennemgår kirurgi: et prospektivt, proof-of-concept forsøg

1. Indledning Kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest dødelige kræftformer. Faktisk opdages normalt i et fremskredent stadium, og er således forbundet med en dårlig prognose. Derfor skal ethvert kirurgisk indgreb være præcist. Endvidere indikerer stadieinddelingen af ​​en tumor tumorens resekterbarhed og det optimale omfang af operationen. I denne sammenhæng anvendes spiral computertomografi (CT) og magnetisk resonanstomografi (MRI) præoperativt til at identificere levermetastaser, men de viser lavere sensitivitet og specificitet end intraoperativ ultralydsundersøgelse (IOUS) i en række indstillinger.

IOUS blev anvendt i bugspytkirteltumorer i løbet af 1980'erne for første gang. Ved påvisning af levermetastaser overstiger IOUS signifikant CT eller MRI i følsomhed og når 94-96 % selv ved små focci med 3-5 mm dimensioner. Ifølge Kolesnik er IOUS-undersøgelse fra 2015 en bekvem metode at bruge og demonstrerer overlegenhed i forhold til CT og MR, såsom opnåelse af dynamiske billeder med mulighed for korrektion og ny dataindsamling på ethvert tidspunkt af operationen.

For nylig er der en stigende tendens til at implementere kontrastforstærket IOUS (CE-IOUS) for at identificere potentielle levermetastaser intraoperativt. Ikke desto mindre er der ikke publiceret nogen reelle kliniske undersøgelser af CE-IOUS for at evaluere dets effektivitet i bugspytkirtelkirurgi. Faktisk kan alle små kar og kapillærer med CE-IOUS visualiseres ved hjælp af mikroboblebaserede ultralydskontrastmidler. Dette kunne drage fordel af dynamisk real-time billeddannelsesmodalitet for pancreasmetastaser med unormal vaskularisering, fordi isoekkoiske læsioner er undervurderet på IOUS. Derudover kan neoadjuverende kemoterapi inducere steatose (hvilket hæmmer ultralydsbilleddannelse) og forårsage, at et vist antal metastaser forsvinder, hvilket udgør diagnostiske og terapeutiske udfordringer, hvilket kræver, at kirurgen tilpasser den kirurgiske procedure i overensstemmelse hermed.

For at evaluere den kliniske anvendelighed af CE-IOUS vil vi udføre det første, efter vores bedste viden, prospektive forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​CE-IOUS i forbindelse med bugspytkirtelkirurgi.

3. Materiale og metoder Efter godkendelse af den etiske komité vil denne undersøgelse blive udført på universitetshospitalet i Larissa, Grækenland. Vores primære endepunkt er at vurdere den kliniske nytte (CU) af CE-IOUS vedrørende identifikation af levermetastaser hos patienter, der gennemgår kurativ kirurgi for bugspytkirtelkræft. CU er defineret som den berettigede ændring i planlagt kirurgisk strategi (konvertering fra terapeutisk til palliativ kirurgi) ved brug af CE-IOUS, baseret på identifikation af nye levermetastaser, der ikke blev beskrevet af præoperativ billeddannelsesmodaliteter. Vores sekundære mål er at skitsere tekniske modaliteter af CE-IOUS med hensyn til dosis og varighed af kontrastmiddeladministration, sammenligne CE-IOUS med CT, MR og IOUS og at vurdere CU af CE-IOUS i undergruppen af ​​patienter med manglende metastaser efter neoadjuverende behandling.

Patienter Patienter i alderen > 18 år med resecerbar, borderline-resecerbar eller lokalt avanceret+neoadjuverende behandling af bugspytkirtelkræft, der skal opereres mellem december 2020 og december 2022, vil blive inkluderet. Alle patienter vil underskrive et informeret samtykke. Patienter, der er allergiske over for kontrastopløsning, patienter med nyligt akut koronarsyndrom eller patienter med ustabil iskæmisk hjertesygdom eller svære arytmier, eller gravide eller ammende kvinder, vil blive udelukket.

Præoperativ stadieinddeling For patienter, der skal opereres for kræft i bugspytkirtlen, vil evalueringen omfatte en CT, lever-MR (ved neoadjuverende behandling), EUS i visse tilfælde, CA19-9, biokemisk vurdering inden for 8 uger. Denne evaluering vil blive valideret af det tværfaglige udvalg.

Intraoperativ ultralyd: konventionel og kontrastforstærket Vi vil bruge kontrastmiddel, som forbliver i det vaskulære rum. Dual-screen-tilstanden gør det muligt at kontrollere, om læsionen er synlig, mistænkt med vanskeligheder eller helt uopdagelig ved konventionel ultralyd. Efter en laparotomi og levermobilisering vil konventionel IOUS blive udført for at bekræfte den præoperative tumorstadieinddeling og for at søge efter nye okkulte leverknuder. Efter IOUS injiceres en bolus af perflubutansuspension gennem en perifer vene i en mikrobobledoser på 1,5-4 μL. En systematisk ultralydsleverscreening vil derefter blive udført ved brug af harmonisk tilstand 10-15 minutter efter kontrastindsprøjtning, med fokuspunktet sat i bunden af ​​leveren (CE-IOUS). Enhver hypoekkoisk leverknude, der var synlig under CE-IOUS, blev anset for at være en levermetastase, bortset fra knuderne, der blev diagnosticeret som cyste eller hæmangiom ved hjælp af præoperativ CT og MR. Alle IOUS- og CE-IOUS-procedurer vil blive udført af en hjemmehørende radiolog, overvåget af en erfaren radiolog.

Visualisering af læsioner Efter injektionen af ​​kontrastmiddel optager sund lever kontrasten ensartet, mens metastaserne indledningsvis fremstår som et lyst signal i en arteriel fase ("vask ind"). Derefter vaskes metastaserne ("vask ud"), som fremstår som huller uden kontrast i venefasen. Hvis det lave signal forsvinder inden for 45 s, betragtes læsionerne som godartede. Omvendt varer det lave signal fra ondartede læsioner ud over 45 s og over flere minutter. Ubestemte læsioner er dem, der ikke nøjagtigt svarer til nogen af ​​de to foregående definitioner.

Undersøgelsesdesign Den planlagte operationsbeslutning vil blive registreret efter konventionel IOUS, samt med CE-IOUS under operationen. For en given patient vil vi konkludere, at CE-IOUS havde CU, hvis de to planlagte beslutninger er forskellige, og hvis ændringen er berettiget. En begrundelse kunne være: 1. patologiske fund efter CE-IOUS bekræftet malignitet i tilfælde af større resektion, 2. patologiske fund efter CE-IOUS bekræftet fravær af malignitet i tilfælde af mindre resektion på et givet sted, der ville være blevet behandlet uden CE-IOUS IOUS, 3. for fravær af leverresektion, patologisk undersøgelse af biopsi bekræftede fravær eller tilstedeværelse af malignitet af læsionerne, der ikke blev fjernet, eller 4. Hvis biopsi ikke er mulig eller fortolkelig, skal begrundelsen for den kirurgiske procedure bekræftes med den 3-måneders radiologiske opfølgning (i mangel af kemoterapi efter operationen; ellers i tilfælde af kemoterapi inden for 3 måneder, vurderede vi, at læsionerne var ondartede).

Statistisk analyse Resultaterne vil blive analyseret ved hjælp af GraphPad Prism 8.0 til Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Normal fordeling af dataene vil blive udført ved anvendelse af D'Agostino og Pearson Omnibus normalitetstesten. Sammenligninger af kontinuerte variable vil blive udført med tosidet uparret t-test for parametriske data og Mann-Whitney U-test for ikke-parametriske data. De kategoriske resultater vil blive opstillet i 2x2 tabeller og vil blive vurderet ved at anvende Chi-kvadrat-testen. Forskelle vil blive anset for signifikante med en p ≤ 0,05.