CE-IOUS för patienter med bukspottkörtelcancer som genomgår kirurgi: en prospektiv, proof-of-concept-prövning

1. Inledning Bukspottkörtelcancer är en av de mest dödliga typerna av cancer. I själva verket upptäcks vanligtvis i ett framskridet stadium, vilket är förknippat med en dålig prognos. Därför måste varje kirurgiskt ingrepp vara exakt. Dessutom indikerar iscensättningen av en tumör tumörens resectability och den optimala omfattningen av operationen. I detta sammanhang används spiral datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRT) preoperativt för att identifiera levermetastaser, men de visar lägre känslighet och specificitet än intraoperativ ultraljudsundersökning (IOUS) i ett antal miljöer.

IOUS applicerades på bukspottkörteltumörer under 1980-talet för första gången. Vid detektering av levermetastaser överstiger IOUS signifikant CT eller MRT i känslighet och når 94-96 % även vid små brännpunkter med 3-5 mm dimensioner. Enligt Kolesnik är 2015 års studie IOUS en bekväm metod att använda och visar överlägsenhet gentemot CT och MRI, som att erhålla dynamisk bild med möjlighet till korrigering och ny datainsamling när som helst.

På senare tid finns det en växande trend att implementera kontrastförstärkt IOUS (CE-IOUS) för att identifiera potentiella levermetastaser intraoperativt. Ändå har inga riktiga kliniska studier på CE-IOUS publicerats för att utvärdera dess effektivitet vid bukspottkörtelkirurgi. Faktum är att med CE-IOUS kan alla små kärl och kapillärer visualiseras med hjälp av mikrobubbelbaserade ultraljudskontrastmedel. Detta kan gynnas av dynamisk realtidsavbildningsmodalitet för pankreasmetastaser med onormal vaskularisering, eftersom isoechoiska lesioner är underskattade på IOUS. Dessutom kan neoadjuvant kemoterapi inducera steatos (vilket försämrar ultraljudsavbildning) och orsaka att ett visst antal metastaser försvinner, vilket innebär diagnostiska och terapeutiska utmaningar, vilket kräver att kirurgen anpassar det kirurgiska ingreppet därefter.

För att utvärdera den kliniska användbarheten av CE-IOUS kommer vi att genomföra den första, så vitt vi vet, prospektiv studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av CE-IOUS i samband med bukspottkörtelkirurgi.

3. Material och metoder Efter godkännande av den etiska kommittén kommer denna studie att utföras på universitetssjukhuset i Larissa, Grekland. Vårt primära mål är att bedöma den kliniska användbarheten (CU) av CE-IOUS avseende identifiering av levermetastaser hos patienter som genomgår botande kirurgi för pankreascancer. CU definieras som den berättigade förändringen av planerad kirurgisk strategi (omvandling från terapeutisk till palliativ kirurgi) med CE-IOUS, baserat på identifiering av nya levermetastaser som inte beskrevs av preoperativa avbildningsmodaliteter. Våra sekundära mål är att beskriva tekniska modaliteter för CE-IOUS avseende dosering och varaktighet av kontrastmedelsadministrering, jämföra CE-IOUS med CT, MRI och IOUS, och att bedöma CU för CE-IOUS i undergruppen av patienter med saknade metastaser efter neoadjuvant behandling.

Patienter Patienter i åldern > 18 år med resekterbar, borderline resektabel eller lokalt avancerad+neoadjuvant behandling bukspottkörtelcancer som genomgår operation mellan december 2020 och december 2022 kommer att inkluderas. Alla patienter kommer att skriva under ett informerat samtycke. Patienter som är allergiska mot kontrastlösning, patienter med nyligen drabbats av akut koronarsyndrom eller de med instabil ischemisk hjärtsjukdom eller svåra arytmier, eller gravida eller ammande kvinnor, kommer att uteslutas.

Preoperativ stadieindelning För patienter som opereras för pankreascancer kommer utvärderingen att omfatta CT, lever-MR (vid neoadjuvant behandling), EUS i vissa fall, CA19-9, biokemisk bedömning inom 8 veckor. Denna utvärdering kommer att valideras av den tvärvetenskapliga kommittén.

Intraoperativt ultraljud: konventionellt och kontrastförstärkt Vi kommer att använda kontrastmedel som finns kvar i kärlrummet. Dubbelskärmsläget gör det möjligt att kontrollera om lesionen är synlig, misstänkt med svårighet eller helt oupptäckbar med konventionellt ultraljud. Efter en laparotomi och levermobilisering kommer konventionell IOUS att utföras för att bekräfta den preoperativa tumörstadieindelningen och för att söka efter nya ockulta leverknölar. Efter IOUS injiceras en bolus med perflubutansuspension genom en perifer ven med en mikrobubbla i doser på 1,5-4 μL. En systematisk leverscreening med ultraljud kommer sedan att utföras med användning av harmoniskt läge 10-15 minuter efter kontrastinjektion, med fokuspunkten inställd längst ner i levern (CE-IOUS). Varje hypoechoisk leverknöl som var synlig under CE-IOUS ansågs vara en levermetastas, förutom de knölar som diagnostiserades som cysta eller hemangiom med preoperativ CT och MRI. Alla IOUS- och CE-IOUS-procedurer kommer att utföras av en hemvist radiolog, övervakad av en erfaren radiolog.

Visualisering av lesioner Efter injektionen med kontrastmedel tar frisk lever upp kontrasten jämnt medan metastaserna initialt uppträder som en ljus signal i en arteriell fas ("intvättning"). Metastaserna tvättas sedan ("wash out"), vilka uppträder som gap utan kontrast i venfasen. Om den låga signalen försvinner inom 45 s, anses lesionerna vara godartade. Omvänt varar den låga signalen från maligna lesioner längre än 45 s och över flera minuter. Obestämda lesioner är de som inte exakt motsvarar någon av de två föregående definitionerna.

Studiedesign Det planerade operationsbeslutet kommer att registreras efter konventionell IOUS, såväl som med CE-IOUS under operationen. För en given patient kommer vi att dra slutsatsen att CE-IOUS hade CU om de två planerade besluten är olika och om ändringen är motiverad. En motivering kan vara: 1. patologiska fynd efter CE-IOUS bekräftad malignitet vid större resektion, 2. patologiska fynd efter CE-IOUS bekräftad frånvaro av malignitet vid mindre resektion på en given plats som skulle ha behandlats utan CE- IOUS, 3. för avsaknad av leverresektion, patologisk undersökning av biopsi bekräftade frånvaron eller förekomst av malignitet i de lesioner som inte togs bort, eller 4. Om biopsi inte är genomförbar eller tolkbar, måste motiveringen för det kirurgiska ingreppet bekräftas med den 3-månaders radiologiska uppföljningen (i avsaknad av kemoterapi efter operation; annars vid kemoterapi inom 3 månader ansåg vi att lesionerna var maligna).

Statistisk analys Resultaten kommer att analyseras med GraphPad Prism 8.0 för Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Normal distribution av data kommer att utföras genom tillämpning av D'Agostino och Pearson Omnibus normalitetstest. Jämförelser av kontinuerliga variabler kommer att utföras med tvåsidigt oparat t-test för parametriska data och Mann-Whitney U-test för icke-parametriska data. De kategoriska resultaten kommer att tabelleras i 2x2-tabeller och kommer att bedömas genom att använda Chi-kvadrattestet. Skillnader kommer att anses vara signifikanta med ett p ≤ 0,05.