CE-IOUS für Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die sich einer Operation unterziehen: Eine prospektive Proof-of-Concept-Studie

1. Einleitung Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Krebsarten. Tatsächlich wird sie in der Regel erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt und ist daher mit einer schlechten Prognose verbunden. Daher muss jeder chirurgische Eingriff präzise sein. Darüber hinaus zeigt das Staging eines Tumors die Resektabilität des Tumors und das optimale Ausmaß der Operation an. In diesem Zusammenhang werden die Spiral-Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT) präoperativ zur Erkennung von Lebermetastasen eingesetzt, weisen jedoch in einigen Situationen eine geringere Sensitivität und Spezifität auf als die intraoperative Ultraschalluntersuchung (IOUS).

IOUS wurde erstmals in den 1980er Jahren bei Bauchspeicheldrüsentumoren angewendet. Beim Nachweis von Lebermetastasen übertrifft IOUS die Sensitivität von CT oder MRT erheblich und erreicht 94-96 % selbst bei kleinen Herden mit einer Größe von 3-5 mm. Laut Kolesnik ist die IOUS-Studie aus dem Jahr 2015 eine bequeme Methode und demonstriert die Überlegenheit gegenüber CT und MRT, z.

In letzter Zeit gibt es einen wachsenden Trend, kontrastverstärkte IOUS (CE-IOUS) einzusetzen, um potenzielle Lebermetastasen intraoperativ zu identifizieren. Dennoch wurden keine echten klinischen Studien zu CE-IOUS veröffentlicht, um seine Wirksamkeit bei der Bauchspeicheldrüsenchirurgie zu bewerten. Tatsächlich können mit CE-IOUS alle kleinen Gefäße und Kapillaren mit mikrobläschenbasierten Ultraschallkontrastmitteln sichtbar gemacht werden. Dies könnte von einer dynamischen Echtzeit-Bildgebungsmodalität für Pankreasmetastasen mit abnormaler Vaskularisierung profitieren, da isoechoische Läsionen bei IOUS unterschätzt werden. Darüber hinaus könnte eine neoadjuvante Chemotherapie eine Steatose induzieren (die die Ultraschallbildgebung beeinträchtigt) und eine bestimmte Anzahl von Metastasen zum Verschwinden bringen, was diagnostische und therapeutische Herausforderungen darstellt, die eine entsprechende Anpassung des chirurgischen Verfahrens durch den Chirurgen erfordern.

Um den klinischen Nutzen von CE-IOUS zu bewerten, werden wir nach unserem besten Wissen die erste prospektive Studie durchführen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von CE-IOUS im Zusammenhang mit Pankreasoperationen zu bewerten.

3. Material und Methoden Nach Genehmigung durch die Ethikkommission wird die vorliegende Studie im Universitätskrankenhaus von Larissa, Griechenland, durchgeführt. Unser primärer Endpunkt ist die Bewertung des klinischen Nutzens (CU) von CE-IOUS in Bezug auf die Identifizierung von Lebermetastasen bei Patienten, die sich einer kurativen Operation wegen Bauchspeicheldrüsenkrebs unterziehen. CU ist definiert als die begründete Änderung der geplanten Operationsstrategie (Umstellung von therapeutischer zu palliativer Chirurgie) unter Verwendung von CE-IOUS, basierend auf der Identifizierung neuer Lebermetastasen, die durch präoperative bildgebende Verfahren nicht beschrieben wurden. Unsere sekundären Ziele sind die technischen Modalitäten von CE-IOUS in Bezug auf die Dosierung und Dauer der Kontrastmittelgabe zu skizzieren, CE-IOUS mit CT, MRT und IOUS zu vergleichen und die CU von CE-IOUS in der Untergruppe der Patienten mit Missing zu bewerten Metastasen nach neoadjuvanter Behandlung.

Patienten Patienten im Alter von > 18 Jahren mit resezierbarem, grenzwertig resezierbarem oder lokal fortgeschrittenem + neoadjuvant behandeltem Bauchspeicheldrüsenkrebs, die sich zwischen Dezember 2020 und Dezember 2022 einer Operation unterziehen, werden eingeschlossen. Alle Patienten unterschreiben eine Einverständniserklärung. Patienten, die gegen Kontrastmittel allergisch sind, Patienten mit kürzlich aufgetretenem akutem Koronarsyndrom oder Patienten mit instabiler ischämischer Herzkrankheit oder schweren Arrhythmien sowie schwangere oder stillende Frauen werden ausgeschlossen.

Präoperatives Staging Bei Patienten, die wegen Bauchspeicheldrüsenkrebs operiert werden, umfasst die Untersuchung ein CT, Leber-MRT (bei neoadjuvanter Behandlung), EUS in bestimmten Fällen, CA19-9, biochemische Beurteilung innerhalb von 8 Wochen. Diese Bewertung wird vom multidisziplinären Ausschuss validiert.

Intraoperativer Ultraschall: konventionell und kontrastmittelverstärkt Wir verwenden Kontrastmittel, das im Gefäßkompartiment verbleibt. Der Dual-Screen-Modus ermöglicht die Überprüfung, ob die Läsion sichtbar, schwer verdächtig oder mit konventionellem Ultraschall völlig nicht nachweisbar ist. Nach einer Laparotomie und Lebermobilisierung wird ein konventioneller IOUS durchgeführt, um das präoperative Tumorstaging zu bestätigen und nach neuen okkulten Leberknoten zu suchen. Nach IOUS wird ein Bolus Perflubutan-Suspension durch eine periphere Vene in einer Mikroblasendosis von 1,5-4 μl injiziert. Anschließend wird 10-15 min nach der Kontrastmittelinjektion ein systematisches Ultraschall-Leberscreening im harmonischen Modus durchgeführt, wobei der Fokuspunkt auf den unteren Teil der Leber eingestellt wird (CE-IOUS). Jeder echoarme Leberknoten, der während CE-IOUS sichtbar war, wurde als Lebermetastase angesehen, mit Ausnahme der Knoten, die mittels präoperativer CT und MRT als Zyste oder Hämangiom diagnostiziert wurden. Alle IOUS- und CE-IOUS-Verfahren werden von einem niedergelassenen Radiologen unter Aufsicht eines erfahrenen Radiologen durchgeführt.

Darstellung von Läsionen Nach der Kontrastmittelinjektion nimmt die gesunde Leber das Kontrastmittel gleichmäßig auf, während die Metastasen zunächst als helles Signal in einer arteriellen Phase („Wash-In“) erscheinen. Anschließend werden die Metastasen ausgewaschen ("wash out"), die in der venösen Phase als Lücken ohne Kontrastmittel erscheinen. Wenn das schwache Signal innerhalb von 45 s verschwindet, gelten die Läsionen als gutartig. Umgekehrt hält das geringe Signal bösartiger Läsionen länger als 45 s und über mehrere Minuten an. Unbestimmte Läsionen sind solche, die keiner der beiden vorherigen Definitionen genau entsprechen.

Studiendesign Die geplante OP-Entscheidung wird sowohl nach konventionellem IOUS als auch mit CE-IOUS während der Operation erfasst. Für einen bestimmten Patienten werden wir schlussfolgern, dass der CE-IOUS CU hatte, wenn die beiden geplanten Entscheidungen unterschiedlich sind und wenn die Änderung gerechtfertigt ist. Eine Begründung könnte sein: 1. pathologische Befunde nach CE-IOUS bestätigt Malignität im Falle einer größeren Resektion, 2. pathologische Befunde nach CE-IOUS bestätigt Malignität im Falle einer kleineren Resektion an einer bestimmten Stelle, die ohne CE- behandelt worden wäre. IOUS, 3. für das Fehlen einer Leberresektion, die pathologische Untersuchung der Biopsie bestätigte das Fehlen oder Vorhandensein einer Malignität der nicht entfernten Läsionen, oder 4. wenn die Biopsie nicht durchführbar oder interpretierbar ist, muss die Rechtfertigung des chirurgischen Eingriffs bestätigt werden mit der 3-monatigen radiologischen Nachsorge (ohne postoperative Chemotherapie; andernfalls im Falle einer Chemotherapie innerhalb von 3 Monaten betrachteten wir die Läsionen als bösartig).

Statistische Analyse Die Ergebnisse werden mit GraphPad Prism 8.0 für Mac (GraphPad Software, San Diego, CA) analysiert. Die Normalverteilung der Daten wird durch Anwendung des Omnibus-Normalitätstests von D'Agostino und Pearson durchgeführt. Vergleiche kontinuierlicher Variablen werden mit dem zweiseitigen ungepaarten t-Test für parametrische Daten und dem Mann-Whitney-U-Test für nichtparametrische Daten durchgeführt. Die kategorialen Ergebnisse werden in 2x2-Tabellen tabelliert und anhand des Chi-Quadrat-Tests bewertet. Unterschiede gelten als signifikant mit einem p ≤ 0,05.