CE-IOUS pro pacienty s rakovinou slinivky břišní podstupující operaci: Prospektivní studie prokazující koncepci

1. Úvod Karcinom slinivky je jedním z nejsmrtelnějších typů rakoviny. Ve skutečnosti je obvykle detekován v pokročilém stádiu, takže je spojen se špatnou prognózou. Proto musí být každý chirurgický zákrok přesný. Dále staging nádoru indikuje resekabilitu nádoru a optimální rozsah operace. V této souvislosti se předoperačně k identifikaci jaterních metastáz používá spirální počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonanční tomografie (MRI), které však v řadě nastavení vykazují nižší senzitivitu a specificitu než intraoperační ultrazvukové vyšetření (IOUS).

IOUS byl poprvé aplikován u nádorů pankreatu v 80. letech 20. století. Při detekci jaterních metastáz IOUS výrazně převyšuje senzitivitu CT nebo MRI a dosahuje 94–96 % i u malých ložisek o rozměrech 3–5 mm. Studie IOUS z roku 2015 je podle Kolesnika vhodnou metodou pro použití a prokazuje převahu nad CT a MRI, jako je získání dynamického obrazu s možností korekce a získávání nových dat v každém okamžiku operace.

V poslední době narůstá trend zavádění kontrastně zvýšených IOUS (CE-IOUS) za účelem identifikace potenciálních jaterních metastáz během operace. Nicméně nebyly publikovány žádné skutečné klinické studie o CE-IOUS, které by zhodnotily jeho účinnost v pankreatické chirurgii. Ve skutečnosti lze pomocí CE-IOUS zobrazit všechny malé cévy a kapiláry pomocí ultrazvukových kontrastních látek na bázi mikrobublinek. To by mohlo těžit z dynamické zobrazovací modality v reálném čase pro pankreatické metastázy s abnormální vaskularizací, protože izoechogenní léze jsou na IOUS nedoceněny. Neoadjuvantní chemoterapie by navíc mohla vyvolat steatózu (která zhoršuje ultrazvukové zobrazení) a způsobit, že určitý počet metastáz zmizí, což představuje diagnostické a terapeutické problémy, které vyžadují, aby chirurg odpovídajícím způsobem přizpůsobil chirurgický postup.

Abychom vyhodnotili klinickou užitečnost CE-IOUS, provedeme podle našich nejlepších znalostí první prospektivní studii, která vyhodnotí účinnost a bezpečnost CE-IOUS v kontextu operace slinivky břišní.

3. Materiál a metody Po schválení etickou komisí bude tato studie provedena ve Fakultní nemocnici v Larisse v Řecku. Naším primárním cílem je posoudit klinickou užitečnost (CU) CE-IOUS s ohledem na identifikaci jaterních metastáz u pacientů podstupujících léčebný chirurgický zákrok pro karcinom slinivky břišní. CU je definována jako oprávněná změna plánované chirurgické strategie (přechod z terapeutické na paliativní operaci) pomocí CE-IOUS na základě identifikace nových jaterních metastáz, které nebyly popsány předoperačními zobrazovacími modalitami. Naším sekundárním cílem je nastínit technické modality CE-IOUS ohledně dávkování a délky podávání kontrastní látky, porovnat CE-IOUS s CT, MRI a IOUS a zhodnotit CU CE-IOUS v podskupině pacientů s chybějícími metastázy po neoadjuvantní léčbě.

Pacienti ve věku > 18 let s resekabilním, hraničně resekabilním nebo lokálně pokročilým + neoadjuvantně léčeným karcinomem slinivky břišní podstupující operaci mezi prosincem 2020 a prosincem 2022. Všichni pacienti podepíší informovaný souhlas. Vyloučeni budou pacienti alergičtí na kontrastní roztok, pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem nebo pacienti s nestabilní ischemickou chorobou srdeční nebo závažnými arytmiemi, těhotné a kojící ženy.

Předoperační staging U pacientů podstupujících operaci pro karcinom pankreatu bude hodnocení zahrnovat CT, MRI jater (v případě neoadjuvantní léčby), EUS v určitých případech, CA19-9, biochemické vyšetření do 8 týdnů. Toto hodnocení bude potvrzeno multidisciplinární komisí.

Intraoperační ultrazvuk: konvenční a kontrastní Použijeme kontrastní látku, která zůstává v cévním kompartmentu. Režim duální obrazovky umožňuje kontrolu, zda je léze viditelná, suspektní s obtížemi nebo zcela nedetekovatelná konvenčním ultrazvukem. Po laparotomii a mobilizaci jater bude proveden konvenční IOUS k potvrzení předoperačního stagingu nádoru a k hledání nových okultních jaterních uzlin. Po IOUS bude periferní žílou podán bolus perflubutanové suspenze v dávkách mikrobublin 1,5-4 μl. Systematický ultrazvukový jaterní screening bude poté proveden pomocí harmonického režimu 10-15 minut po injekci kontrastní látky, s bodem zaostření nastaveným na spodní část jater (CE-IOUS). Jakýkoli hypoechogenní jaterní uzel, který byl viditelný během CE-IOUS, byl považován za jaterní metastázu, s výjimkou uzlů, které byly diagnostikovány jako cysta nebo hemangiom pomocí předoperačního CT a MRI. Všechny procedury IOUS a CE-IOUS bude provádět rezidentní radiolog pod dohledem zkušeného radiologa.

Vizualizace lézí Po injekci kontrastní látky zdravá játra přijímají kontrast rovnoměrně, zatímco metastázy se zpočátku objevují jako jasný signál v arteriální fázi ("wash in"). Poté se vymyjí metastázy ("vymytí"), které se v žilní fázi projevují jako mezery bez kontrastu. Pokud nízký signál zmizí do 45 s, pak jsou léze považovány za benigní. Naopak nízký signál maligních lézí trvá déle než 45 s a několik minut. Neurčité léze jsou takové, které přesně neodpovídají ani jedné ze dvou předchozích definic.

Plán studie Plánované rozhodnutí o operaci bude zaznamenáno po konvenčním IOUS, stejně jako u CE-IOUS během operace. U daného pacienta dojdeme k závěru, že CE-IOUS měl CU, pokud se dvě plánovaná rozhodnutí liší a pokud je modifikace oprávněná. Zdůvodněním může být: 1. patologický nález po CE-IOUS potvrzená malignita v případě větší resekce, 2. patologický nález po CE-IOUS potvrzená nepřítomnost malignity v případě menší resekce v daném místě, které by bylo léčeno bez CE- IOUS, 3. pro nepřítomnost resekce jater, patologické vyšetření biopsie potvrdilo nepřítomnost nebo přítomnost malignity lézí, které nebyly odstraněny, nebo 4. Pokud biopsie není proveditelná nebo interpretovatelná, musí být potvrzena oprávněnost chirurgického postupu při 3měsíčním radiologickém sledování (při absenci pooperační chemoterapie; jinak v případě chemoterapie do 3 měsíců jsme považovali léze za maligní).

Statistická analýza Výsledky budou analyzovány pomocí GraphPad Prism 8.0 pro Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Normální distribuce dat bude provedena aplikací testu normality D'Agostino a Pearson Omnibus. Porovnání spojitých proměnných bude provedeno dvoustranným nepárovým t-testem pro parametrická data a Mann-Whitney U-testem pro neparametrická data. Kategoriální výsledky budou tabelovány v tabulkách 2x2 a budou hodnoceny pomocí Chi kvadrát testu. Rozdíly budou považovány za významné s p ≤ 0,05.