CE-IOUS para pacientes com câncer de pâncreas submetidos a cirurgia: um estudo prospectivo de prova de conceito

1. Introdução O câncer de pâncreas é um dos tipos de câncer mais letais. De fato, geralmente é detectado em estágio avançado, estando assim associado a um mau prognóstico. Portanto, toda intervenção cirúrgica deve ser precisa. Além disso, o estadiamento de um tumor indica a ressecabilidade do tumor e a extensão ideal da cirurgia. Nesse contexto, a tomografia computadorizada espiral (TC) e a tomografia por ressonância magnética (MRI) são empregadas no pré-operatório para identificar metástases hepáticas, mas demonstram menor sensibilidade e especificidade do que o exame de ultrassom intraoperatório (IOUS) em vários cenários.

IOUS foi aplicado em tumores pancreáticos durante a década de 1980 pela primeira vez. Na detecção de metástases hepáticas, a IOUS excede significativamente a sensibilidade da TC ou RM, atingindo 94-96% mesmo em pequenos focos com dimensões de 3-5 mm. Segundo Kolesnik, o estudo de 2015 IOUS é um método conveniente de usar e demonstra superioridade sobre a TC e a RM, como a obtenção de imagem dinâmica com possibilidade de correção e aquisição de novos dados a qualquer momento da operação.

Recentemente, há uma tendência crescente de implementar IOUS com contraste (CE-IOUS) para identificar potenciais metástases hepáticas no intraoperatório. No entanto, nenhum estudo clínico real sobre CE-IOUS foi publicado para avaliar sua eficácia na cirurgia pancreática. De fato, com o CE-IOUS, todos os pequenos vasos e capilares podem ser visualizados usando agentes de contraste de ultrassom à base de microbolhas. Isso poderia se beneficiar da modalidade de imagem dinâmica em tempo real para metástases pancreáticas com vascularização anormal, porque as lesões isoecóicas são subestimadas na IOUS. Além disso, a quimioterapia neoadjuvante pode induzir a esteatose (que prejudica a imagem ultrassonográfica) e causar o desaparecimento de certo número de metástases, representando desafios diagnósticos e terapêuticos, que exigem do cirurgião uma adaptação do procedimento cirúrgico de acordo.

Para avaliar a utilidade clínica do CE-IOUS, conduziremos o primeiro, até onde sabemos, estudo prospectivo para avaliar a eficácia e segurança do CE-IOUS no contexto da cirurgia pancreática.

3. Material e métodos Após aprovação do Comitê de Ética, o presente estudo será realizado no Hospital Universitário de Larissa, Grécia. Nosso objetivo primário é avaliar a utilidade clínica (UC) de CE-IOUS em relação à identificação de metástases hepáticas em pacientes submetidos a cirurgia curativa para câncer pancreático. UC é definida como a mudança justificada na estratégia cirúrgica planejada (conversão de terapêutica para cirurgia paliativa) usando CE-IOUS, com base na identificação de novas metástases hepáticas que não foram descritas por modalidades de imagem pré-operatórias. Nossos objetivos secundários são delinear as modalidades técnicas de CE-IOUS em relação à dosagem e duração da administração do agente de contraste, comparar CE-IOUS com TC, RM e IOUS, e avaliar a UC de CE-IOUS no subgrupo de pacientes com falta de metástases após tratamento neoadjuvante.

Pacientes Pacientes com idade > 18 anos com câncer pancreático ressecável, limítrofe ressecável ou localmente avançado+tratamento neoadjuvante submetidos a cirurgia entre dezembro de 2020 e dezembro de 2022 serão incluídos. Todos os pacientes assinarão um consentimento informado. Serão excluídos pacientes alérgicos à solução de contraste, pacientes com síndrome coronariana aguda recente ou com cardiopatia isquêmica instável, ou com arritmias graves, ou gestantes ou lactantes.

Estadiamento pré-operatório Para pacientes submetidos à cirurgia de câncer pancreático, a avaliação incluirá tomografia computadorizada, ressonância magnética hepática (no caso de tratamento neoadjuvante), EUS em alguns casos, CA19-9, avaliação bioquímica em 8 semanas. Esta avaliação será validada pela comissão multidisciplinar.

Ultrassom intraoperatório: convencional e com contraste Utilizaremos contraste que permanece no compartimento vascular. O modo de tela dupla permite verificar se a lesão é visível, suspeita com dificuldade ou totalmente indetectável pelo ultrassom convencional. Após laparotomia e mobilização hepática, será realizada IOUS convencional para confirmação do estadiamento tumoral pré-operatório e busca de novos nódulos hepáticos ocultos. Após IOUS, um bolus de suspensão de perflubutano será injetado através de uma veia periférica em doses de microbolhas de 1,5-4 μL. Uma triagem hepática ultrassônica sistemática será então realizada usando o modo harmônico em 10-15 min após a injeção de contraste, com o ponto de foco definido na parte inferior do fígado (CE-IOUS). Qualquer nódulo hepático hipoecóico que fosse visível durante o CE-IOUS foi considerado uma metástase hepática, exceto os nódulos que foram diagnosticados como cisto ou hemangioma pela TC e RM pré-operatórias. Todos os procedimentos IOUS e CE-IOUS serão realizados por um radiologista residente, supervisionado por um radiologista experiente.

Visualização das lesões Após a injeção do agente de contraste, o fígado saudável absorve o contraste uniformemente, enquanto as metástases aparecem inicialmente como um sinal brilhante em uma fase arterial ("wash in"). As metástases são então lavadas ("wash out"), que aparecem como lacunas sem contraste na fase venosa. Se o sinal baixo desaparecer em 45 segundos, as lesões são consideradas benignas. Por outro lado, o baixo sinal de lesões malignas dura além de 45 segundos e por vários minutos. Lesões indeterminadas são aquelas que não correspondem exatamente a nenhuma das duas definições anteriores.

Desenho do estudo A decisão da cirurgia planejada será registrada após IOUS convencional, bem como com CE-IOUS durante a cirurgia. Para um determinado paciente, concluiremos que o CE-IOUS teve UC se as duas decisões planejadas forem diferentes e se a modificação for justificada. Uma justificativa poderia ser: 1. achados patológicos após CE-IOUS confirmaram malignidade em caso de ressecção maior, 2. achados patológicos após CE-IOUS confirmaram ausência de malignidade em caso de ressecção menor em um determinado local que teria sido tratado sem CE- IOUS, 3. para ausência de ressecção hepática, exame patológico de biópsia confirmou a ausência ou presença de malignidade das lesões que não foram removidas, ou 4. Se a biópsia não for viável ou interpretável, a justificativa do procedimento cirúrgico deve ser confirmada com o acompanhamento radiológico de 3 meses (na ausência de quimioterapia pós-operatória; caso contrário, em caso de quimioterapia dentro de 3 meses, consideramos que as lesões eram malignas).

Análise estatística Os resultados serão analisados ​​usando GraphPad Prism 8.0 para Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). A distribuição normal dos dados será realizada pela aplicação do teste de normalidade D'Agostino e Pearson Omnibus. As comparações de variáveis ​​contínuas serão realizadas com teste t não pareado bicaudal para dados paramétricos e teste U de Mann-Whitney para dados não paramétricos. Os resultados categóricos serão tabulados em tabelas 2x2 e avaliados por meio do teste qui-quadrado. As diferenças serão consideradas significativas com um p ≤ 0,05.