CE-IOUS per i pazienti con carcinoma pancreatico sottoposti a intervento chirurgico: uno studio prospettico e di prova

1. Introduzione Il cancro al pancreas è uno dei tipi di cancro più letali. Infatti, di solito viene rilevato in uno stadio avanzato, essendo quindi associato a una prognosi infausta. Pertanto, ogni intervento chirurgico deve essere preciso. Inoltre, la stadiazione di un tumore indica la resecabilità del tumore e l'estensione ottimale dell'intervento chirurgico. In questo contesto, la tomografia computerizzata a spirale (TC) e la tomografia a risonanza magnetica (MRI) vengono impiegate prima dell'intervento per identificare le metastasi epatiche, ma dimostrano una sensibilità e una specificità inferiori rispetto all'esame ecografico intraoperatorio (IOUS) in una serie di contesti.

La IOUS è stata applicata per la prima volta nei tumori pancreatici negli anni '80. Alla rilevazione delle metastasi epatiche, la IOUS supera significativamente la sensibilità della TC o della RM, raggiungendo il 94-96% anche a piccoli focolai con dimensioni di 3-5 mm. Secondo Kolesnik, lo studio IOUS del 2015 è un metodo conveniente da utilizzare e dimostra la superiorità rispetto a TC e RM, come ottenere un'immagine dinamica con possibilità di correzione e acquisizione di nuovi dati in qualsiasi momento dell'operazione.

Recentemente, c'è una crescente tendenza all'implementazione della IOUS con mezzo di contrasto (CE-IOUS) per identificare potenziali metastasi epatiche durante l'intervento. Tuttavia, non sono stati pubblicati studi clinici reali su CE-IOUS per valutarne l'efficacia nella chirurgia pancreatica. Infatti, con CE-IOUS tutti i piccoli vasi e capillari possono essere visualizzati utilizzando agenti di contrasto ad ultrasuoni basati su microbolle. Ciò potrebbe trarre vantaggio dalla modalità di imaging dinamico in tempo reale per le metastasi pancreatiche con vascolarizzazione anomala, poiché le lesioni isoecogene sono sottovalutate su IOUS. Inoltre, la chemioterapia neoadiuvante potrebbe indurre steatosi (che compromette l'imaging ecografico) e causare la scomparsa di un certo numero di metastasi, ponendo sfide diagnostiche e terapeutiche, che richiedono al chirurgo di adattare di conseguenza la procedura chirurgica.

Per valutare l'utilità clinica di CE-IOUS, condurremo il primo studio prospettico, al meglio delle nostre conoscenze, per valutare l'efficacia e la sicurezza di CE-IOUS nel contesto della chirurgia pancreatica.

3. Materiale e metodi In seguito all'approvazione del Comitato Etico, il presente studio sarà condotto presso l'Ospedale Universitario di Larissa, in Grecia. Il nostro endpoint primario è valutare l'utilità clinica (CU) di CE-IOUS per quanto riguarda l'identificazione di metastasi epatiche in pazienti sottoposti a chirurgia curativa per cancro al pancreas. La CU è definita come il cambiamento giustificato nella strategia chirurgica pianificata (conversione dalla chirurgia terapeutica a quella palliativa) utilizzando CE-IOUS, sulla base dell'identificazione di nuove metastasi epatiche che non erano descritte dalle modalità di imaging preoperatorie. I nostri obiettivi secondari sono delineare le modalità tecniche di CE-IOUS per quanto riguarda il dosaggio e la durata della somministrazione del mezzo di contrasto, confrontare CE-IOUS con TC, RM e IOUS e valutare la CU di CE-IOUS nel sottogruppo di pazienti con mancante metastasi dopo trattamento neoadiuvante.

Pazienti Saranno inclusi pazienti di età > 18 anni con carcinoma pancreatico resecabile, borderline resecabile o localmente avanzato + trattamento neoadiuvante sottoposti a intervento chirurgico tra dicembre 2020 e dicembre 2022. Tutti i pazienti firmeranno un consenso informato. Saranno esclusi i pazienti allergici al mezzo di contrasto, i pazienti con sindrome coronarica acuta recente o con cardiopatia ischemica instabile o gravi aritmie, donne in gravidanza o allattamento.

Stadiazione preoperatoria Per i pazienti sottoposti a intervento chirurgico per carcinoma pancreatico, la valutazione includerà TC, RM epatica (in caso di trattamento neoadiuvante), EUS in alcuni casi, CA19-9, valutazione biochimica entro 8 settimane. Questa valutazione sarà convalidata dal comitato multidisciplinare.

Ecografia intraoperatoria: convenzionale e con mdc Utilizzeremo un mezzo di contrasto che rimane nel compartimento vascolare. La modalità a doppio schermo consente di verificare se la lesione è visibile, sospettata con difficoltà o completamente non rilevabile dagli ultrasuoni convenzionali. Dopo una laparotomia e mobilizzazione epatica, verrà eseguita una IOUS convenzionale per confermare la stadiazione tumorale preoperatoria e per ricercare nuovi noduli epatici occulti. Dopo IOUS, verrà iniettato un bolo di sospensione di perflubutano attraverso una vena periferica a dosi di microbolle di 1,5-4 μL. Uno screening sistematico del fegato ad ultrasuoni verrà quindi eseguito utilizzando la modalità armonica a 10-15 minuti dopo l'iniezione di contrasto, con il punto focale impostato nella parte inferiore del fegato (CE-IOUS). Qualsiasi nodulo epatico ipoecogeno visibile durante CE-IOUS è stato considerato una metastasi epatica, ad eccezione dei noduli che sono stati diagnosticati come cisti o emangioma utilizzando la TC e la RM preoperatoria. Tutte le procedure IOUS e CE-IOUS saranno eseguite da un radiologo residente, supervisionato da un radiologo esperto.

Visualizzazione delle lesioni Dopo l'iniezione del mezzo di contrasto, il fegato sano assume il contrasto in modo uniforme mentre le metastasi appaiono inizialmente come un segnale luminoso in una fase arteriosa ("wash in"). Le metastasi vengono quindi lavate ("wash out"), che appaiono come lacune senza contrasto in fase venosa. Se il segnale basso scompare entro 45 s, le lesioni sono considerate benigne. Al contrario, il segnale basso delle lesioni maligne dura oltre i 45 se per diversi minuti. Le lesioni indeterminate sono quelle che non corrispondono esattamente a nessuna delle due definizioni precedenti.

Disegno dello studio La decisione chirurgica pianificata sarà registrata dopo IOUS convenzionale, così come con CE-IOUS durante l'intervento chirurgico. Per un dato paziente, concluderemo che il CE-IOUS aveva CU se le due decisioni pianificate sono diverse e se la modifica è giustificata. Una giustificazione potrebbe essere: 1. riscontri patologici dopo CE-IOUS confermata malignità in caso di resezione più ampia, 2. riscontri patologici dopo CE-IOUS confermata assenza di malignità in caso di resezione più piccola in un dato sito che sarebbe stato trattato senza CE-IOUS IOUS, 3. per assenza di resezione epatica, l'esame patologico della biopsia ha confermato l'assenza o la presenza di malignità delle lesioni che non sono state rimosse, o 4. Se la biopsia non è fattibile o interpretabile, la giustificazione della procedura chirurgica deve essere confermata con il follow-up radiologico a 3 mesi (in assenza di chemioterapia post-operatoria; altrimenti in caso di chemioterapia entro 3 mesi, abbiamo considerato le lesioni maligne).

Analisi statistica I risultati saranno analizzati utilizzando GraphPad Prism 8.0 per Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). La distribuzione normale dei dati sarà effettuata mediante l'applicazione del test di normalità D'Agostino e Pearson Omnibus. I confronti di variabili continue saranno eseguiti con il t-test non accoppiato a due code per i dati parametrici e con il test U di Mann-Whitney per i dati non parametrici. I risultati categorici saranno tabulati in tabelle 2x2 e saranno valutati utilizzando il test del chi quadrato. Le differenze saranno ritenute significative con p ≤ 0,05.