CE-IOUS voor patiënten met alvleesklierkanker die een operatie ondergaan: een prospectief, proof-of-concept-onderzoek

1. Inleiding Alvleesklierkanker is een van de meest dodelijke vormen van kanker. In feite wordt het meestal in een vergevorderd stadium ontdekt en wordt het dus geassocieerd met een slechte prognose. Daarom moet elke chirurgische ingreep nauwkeurig zijn. Bovendien geeft de stadiëring van een tumor de reseceerbaarheid van de tumor en de optimale omvang van de operatie aan. In deze context worden spiraalvormige computertomografie (CT) en magnetische resonantietomografie (MRI) preoperatief gebruikt om levermetastasen te identificeren, maar ze vertonen in een aantal situaties een lagere gevoeligheid en specificiteit dan intraoperatief echografisch onderzoek (IOUS).

IOUS werd in de jaren tachtig voor het eerst toegepast bij alvleeskliertumoren. Bij de detectie van levermetastasen overtreft IOUS significant CT of MRI in gevoeligheid en bereikt 94-96%, zelfs bij kleine focci met afmetingen van 3-5 mm. Volgens Kolesnik is het IOUS-onderzoek uit 2015 een handige methode om te gebruiken en toont het superioriteit ten opzichte van CT en MRI, zoals het verkrijgen van een dynamisch beeld met mogelijkheid tot correctie en nieuwe gegevensverzameling op elk moment van de operatie.

Onlangs is er een groeiende trend om contrastversterkte IOUS (CE-IOUS) te implementeren om potentiële levermetastasen intraoperatief te identificeren. Desalniettemin zijn er geen echte klinische onderzoeken naar CE-IOUS gepubliceerd om de werkzaamheid ervan bij pancreaschirurgie te evalueren. Met CE-IOUS kunnen zelfs alle kleine vaten en capillairen worden gevisualiseerd met behulp van op microbellen gebaseerde ultrasone contrastmiddelen. Dit zou kunnen profiteren van dynamische real-time beeldvormingsmodaliteit voor pancreasmetastasen met abnormale vascularisatie, omdat isoechoïsche laesies ondergewaardeerd worden op IOUS. Bovendien kan neoadjuvante chemotherapie steatose veroorzaken (wat echografie belemmert) en ervoor zorgen dat een bepaald aantal metastasen verdwijnt, wat diagnostische en therapeutische uitdagingen met zich meebrengt, waardoor de chirurg de chirurgische procedure dienovereenkomstig moet aanpassen.

Om het klinische nut van CE-IOUS te evalueren, zullen we de eerste, voor zover ons bekend, prospectieve studie uitvoeren om de werkzaamheid en veiligheid van CE-IOUS in de context van pancreaschirurgie te evalueren.

3. Materiaal en methoden Na goedkeuring door de ethische commissie zal de huidige studie worden uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Larissa, Griekenland. Ons primaire eindpunt is het beoordelen van de klinische bruikbaarheid (CU) van CE-IOUS met betrekking tot de identificatie van levermetastasen bij patiënten die een curatieve operatie ondergaan voor alvleesklierkanker. CU wordt gedefinieerd als de gerechtvaardigde verandering in geplande chirurgische strategie (conversie van therapeutische naar palliatieve chirurgie) met behulp van CE-IOUS, gebaseerd op de identificatie van nieuwe levermetastasen die niet werden beschreven door preoperatieve beeldvormingsmodaliteiten. Onze secundaire doelstellingen zijn het schetsen van de technische modaliteiten van CE-IOUS met betrekking tot de dosering en duur van de toediening van contrastmiddelen, het vergelijken van CE-IOUS met CT, MRI en IOUS, en het beoordelen van de CU van CE-IOUS in de subgroep van patiënten met ontbrekende metastasen na neoadjuvante behandeling.

Patiënten Patiënten ouder dan 18 jaar met resectabele, borderline reseceerbare of lokaal gevorderde+neoadjuvante behandeling van alvleesklierkanker die een operatie ondergaan tussen december 2020 en december 2022 zullen worden geïncludeerd. Alle patiënten ondertekenen een geïnformeerde toestemming. Patiënten die allergisch zijn voor contrastvloeistof, patiënten met recent acuut coronair syndroom of patiënten met onstabiele ischemische hartziekte, of ernstige hartritmestoornissen, of zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, worden uitgesloten.

Preoperatieve stadiëring Voor patiënten die een operatie ondergaan voor alvleesklierkanker, omvat de evaluatie een CT, lever-MRI (in het geval van neoadjuvante behandeling), EUS in bepaalde gevallen, CA19-9, biochemische beoordeling binnen 8 weken. Deze evaluatie wordt gevalideerd door de multidisciplinaire commissie.

Intraoperatieve echografie: conventioneel en contrastrijk We gebruiken contrastmiddel dat in het vaatcompartiment achterblijft. De dual-screen-modus maakt het mogelijk om te controleren of de laesie zichtbaar is, moeilijk wordt vermoed of volledig niet detecteerbaar is met conventionele echografie. Na een laparotomie en levermobilisatie zal conventionele IOUS worden uitgevoerd om de preoperatieve tumorstadiëring te bevestigen en om te zoeken naar nieuwe occulte leverknobbeltjes. Na IOUS wordt een bolus perflubutaansuspensie geïnjecteerd via een perifere ader met een dosis microbellen van 1,5-4 μL. Vervolgens wordt een systematische ultrasone leverscreening uitgevoerd met behulp van de harmonische modus 10-15 minuten na de contrastinjectie, met het focuspunt op de bodem van de lever (CE-IOUS). Elke hypoechoïsche leverknobbel die zichtbaar was tijdens CE-IOUS werd beschouwd als een levermetastase, behalve de knobbeltjes die werden gediagnosticeerd als cyste of hemangioom met behulp van de preoperatieve CT en MRI. Alle IOUS- en CE-IOUS-procedures worden uitgevoerd door een resident-radioloog, onder supervisie van een ervaren radioloog.

Visualisatie van laesies Na de injectie van het contrastmiddel neemt de gezonde lever het contrast gelijkmatig op, terwijl de metastasen aanvankelijk verschijnen als een helder signaal in een arteriële fase ("wash in"). De metastasen worden vervolgens gewassen ("uitwassen"), die verschijnen als gaten zonder contrast in de veneuze fase. Als het lage signaal binnen 45 seconden verdwijnt, worden de laesies als goedaardig beschouwd. Omgekeerd duurt het lage signaal van kwaadaardige laesies langer dan 45 seconden en duurt het meerdere minuten. Onbepaalde laesies zijn laesies die niet precies overeenkomen met een van de twee voorgaande definities.

Onderzoeksopzet De geplande operatiebeslissing zal worden vastgelegd na conventionele IOUS, evenals met CE-IOUS tijdens de operatie. Voor een bepaalde patiënt zullen we concluderen dat de CE-IOUS CU had als de twee geplande beslissingen verschillend zijn en als de wijziging gerechtvaardigd is. Een rechtvaardiging kan zijn: 1. pathologische bevindingen na CE-IOUS bevestigde maligniteit in geval van grotere resectie, 2. pathologische bevindingen na CE-IOUS bevestigde afwezigheid van maligniteit in geval van kleinere resectie op een bepaalde locatie die zonder CE-IOUS zou zijn behandeld IOUS, 3. bij afwezigheid van leverresectie, pathologisch onderzoek of biopsie bevestigde de afwezigheid of aanwezigheid van maligniteit van de laesies die niet werden verwijderd, of 4. Als biopsie niet haalbaar of interpreteerbaar is, moet de rechtvaardiging van de chirurgische ingreep worden bevestigd met de radiologische follow-up van 3 maanden (bij afwezigheid van chemotherapie na de operatie; anders in het geval van chemotherapie binnen 3 maanden, waren we van mening dat de laesies kwaadaardig waren).

Statistische analyse De resultaten worden geanalyseerd met behulp van GraphPad Prism 8.0 voor Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Normale verdeling van de gegevens zal worden uitgevoerd door toepassing van de D'Agostino en Pearson Omnibus normaliteitstest. Vergelijkingen van continue variabelen zullen worden uitgevoerd met een tweezijdige ongepaarde t-toets voor parametrische gegevens en Mann-Whitney U-toets voor niet-parametrische gegevens. De categorische uitkomsten worden getabelleerd in 2x2 tabellen en worden beoordeeld door gebruik te maken van de Chi-kwadraattoets. Verschillen worden als significant beschouwd met een p ≤ 0,05.