CE-IOUS dla pacjentów z rakiem trzustki poddawanych operacji: prospektywne badanie potwierdzające słuszność koncepcji

1. Wstęp Rak trzustki jest jednym z najbardziej śmiercionośnych typów nowotworów. W rzeczywistości jest zwykle wykrywany w zaawansowanym stadium, co wiąże się ze złym rokowaniem. Dlatego każda interwencja chirurgiczna musi być precyzyjna. Ponadto stopień zaawansowania guza wskazuje na resekcyjność guza i optymalny zakres operacji. W tym kontekście spiralna tomografia komputerowa (CT) i tomografia rezonansu magnetycznego (MRI) są stosowane przed operacją w celu identyfikacji przerzutów do wątroby, ale w wielu przypadkach wykazują one niższą czułość i swoistość niż śródoperacyjne badanie ultrasonograficzne (IOUS).

IOUS zastosowano po raz pierwszy w guzach trzustki w latach 80. XX wieku. W wykrywaniu przerzutów do wątroby IOUS znacznie przewyższa czułość CT lub MRI, osiągając 94-96% nawet przy małych ogniskach o wymiarach 3-5 mm. Według Kolesnika badanie IOUS z 2015 roku jest metodą wygodną w użyciu i wykazuje wyższość nad tomografią komputerową i rezonansem magnetycznym, np. uzyskanie dynamicznego obrazu z możliwością korekty i akwizycji nowych danych w dowolnym momencie pracy.

Ostatnio obserwuje się rosnącą tendencję do stosowania IOUS ze wzmocnieniem kontrastowym (CE-IOUS) w celu śródoperacyjnej identyfikacji potencjalnych przerzutów do wątroby. Niemniej jednak nie opublikowano żadnych rzeczywistych badań klinicznych dotyczących CE-IOUS oceniających jego skuteczność w chirurgii trzustki. W rzeczywistości za pomocą CE-IOUS można wizualizować wszystkie małe naczynia i naczynia włosowate za pomocą ultradźwiękowych środków kontrastowych na bazie mikropęcherzyków. Mogłoby to przynieść korzyści dzięki dynamicznej metodzie obrazowania w czasie rzeczywistym w przypadku przerzutów do trzustki z nieprawidłowym unaczynieniem, ponieważ zmiany izoechogeniczne są niedoceniane w IOUS. Dodatkowo chemioterapia neoadjuwantowa może wywołać stłuszczenie (co upośledza obrazowanie ultrasonograficzne) i spowodować zanik pewnej liczby przerzutów, co stanowi wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne, które wymaga od chirurga odpowiedniego dostosowania procedury chirurgicznej.

Aby ocenić przydatność kliniczną CE-IOUS, przeprowadzimy pierwsze, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, prospektywne badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo CE-IOUS w kontekście chirurgii trzustki.

3. Materiał i metody Po zatwierdzeniu przez Komisję Etyki, niniejsze badanie zostanie przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Larissa, Grecja. Naszym pierwszorzędowym punktem końcowym jest ocena użyteczności klinicznej (CU) CE-IOUS w odniesieniu do identyfikacji przerzutów do wątroby u pacjentów poddawanych operacjom radykalnym z powodu raka trzustki. CU definiuje się jako uzasadnioną zmianę planowanej strategii chirurgicznej (przejście z leczenia terapeutycznego na paliatywną) z użyciem CE-IOUS, opartą na identyfikacji nowych przerzutów do wątroby, które nie zostały opisane w przedoperacyjnych metodach obrazowania. Naszymi drugorzędnymi celami są nakreślenie technicznych warunków CE-IOUS w odniesieniu do dawkowania i czasu podawania środka kontrastowego, porównanie CE-IOUS z CT, MRI i IOUS oraz ocena CU CE-IOUS w podgrupie pacjentów z brakiem przerzuty po leczeniu neoadiuwantowym.

Pacjenci Pacjenci w wieku > 18 lat z rakiem trzustki kwalifikującym się do resekcji, rakiem granicznym resekcji lub miejscowo zaawansowanym rakiem trzustki leczonym neoadiuwantowo, poddawani operacji w okresie od grudnia 2020 r. do grudnia 2022 r. Wszyscy pacjenci podpiszą świadomą zgodę. Pacjenci uczuleni na środek kontrastowy, pacjenci z niedawno przebytym ostrym zespołem wieńcowym lub z niestabilną chorobą niedokrwienną serca lub ciężkimi zaburzeniami rytmu serca, a także kobiety w ciąży lub karmiące będą wykluczone.

Ocena stopnia zaawansowania przedoperacyjnego W przypadku pacjentów poddawanych operacji z powodu raka trzustki ocena obejmuje tomografię komputerową, rezonans magnetyczny wątroby (w przypadku leczenia neoadjuwantowego), EUS w niektórych przypadkach, CA19-9, ocenę biochemiczną w ciągu 8 tygodni. Ocena ta zostanie zatwierdzona przez multidyscyplinarną komisję.

USG śródoperacyjne: konwencjonalne iz kontrastem Zastosujemy środek kontrastowy, który pozostaje w kompartmencie naczyniowym. Tryb podwójnego ekranu pozwala sprawdzić, czy zmiana jest widoczna, podejrzewana z trudem lub całkowicie niewykrywalna w konwencjonalnym USG. Po laparotomii i mobilizacji wątroby zostanie przeprowadzony konwencjonalny IOUS w celu potwierdzenia przedoperacyjnego stopnia zaawansowania nowotworu i poszukiwania nowych ukrytych guzków wątroby. Po IOUS bolus zawiesiny perflubutanu zostanie wstrzyknięty do żyły obwodowej w dawkach mikropęcherzyków 1,5-4 μl. Następnie zostanie przeprowadzone systematyczne ultradźwiękowe badanie przesiewowe wątroby w trybie harmonicznym 10-15 minut po wstrzyknięciu kontrastu, z ogniskiem ustawionym na dnie wątroby (CE-IOUS). Każdy hipoechogeniczny guzek w wątrobie, który był widoczny podczas CE-IOUS, był uważany za przerzut do wątroby, z wyjątkiem guzków, które zostały zdiagnozowane jako torbiel lub naczyniak krwionośny na podstawie przedoperacyjnej CT i MRI. Wszystkie procedury IOUS i CE-IOUS będą wykonywane przez radiologa-rezydenta pod nadzorem doświadczonego radiologa.

Wizualizacja zmian Po wstrzyknięciu środka kontrastowego zdrowa wątroba przyjmuje kontrast równomiernie, podczas gdy przerzuty początkowo pojawiają się jako jasny sygnał w fazie tętniczej („wash in”). Przerzuty są następnie wypłukiwane („wymywane”), które pojawiają się jako luki bez kontrastu w fazie żylnej. Jeśli niski sygnał zniknie w ciągu 45 s, wówczas zmiany uważa się za łagodne. I odwrotnie, niski sygnał zmian złośliwych trwa dłużej niż 45 s i przez kilka minut. Nieokreślone uszkodzenia to te, które nie odpowiadają dokładnie żadnej z dwóch poprzednich definicji.

Projekt badania Decyzja o planowanym zabiegu chirurgicznym zostanie zapisana po konwencjonalnym IOUS, jak również za pomocą CE-IOUS podczas zabiegu. Dla danego pacjenta stwierdzimy, że CE-IOUS miał CU, jeśli dwie planowane decyzje są różne i jeśli modyfikacja jest uzasadniona. Uzasadnieniem może być: 1. stwierdzenie patologii po CE-IOUS potwierdzonej złośliwości w przypadku większej resekcji, 2. stwierdzenie patologii po CE-IOUS potwierdzonej braku złośliwości w przypadku mniejszej resekcji w danym miejscu, które byłoby leczone bez CE- IOUS, 3. w przypadku braku resekcji wątroby, badanie histopatologiczne biopsji potwierdziło brak lub obecność złośliwości zmian, które nie zostały usunięte, lub 4. Jeżeli biopsja nie jest wykonalna lub interpretowalna, należy potwierdzić zasadność zabiegu chirurgicznego z 3-miesięczną kontrolą radiologiczną (w przypadku braku chemioterapii pooperacyjnej; w przeciwnym razie w przypadku chemioterapii w ciągu 3 miesięcy uznawaliśmy zmiany za złośliwe).

Analiza statystyczna Wyniki zostaną przeanalizowane przy użyciu GraphPad Prism 8.0 dla komputerów Mac (GraphPad Software, San Diego, CA). Rozkład normalny danych zostanie przeprowadzony przy użyciu testu normalności D'Agostino i Pearsona Omnibusa. Porównania zmiennych ciągłych zostaną przeprowadzone za pomocą dwustronnego niesparowanego testu t dla danych parametrycznych i testu U Manna-Whitneya dla danych nieparametrycznych. Wyniki kategoryczne zostaną zestawione w tabelach 2x2 i ocenione za pomocą testu chi-kwadrat. Różnice zostaną uznane za istotne przy p ≤ 0,05.