SYN-004 Sikkerhet og tolerabilitet i Allo-HCT-fag
Fase 1b/2a Evaluering av sikkerheten og toleransen til SYN-004 hos voksne allogen hematopoietisk celletransplantasjon (Allo-HCT) mottakere
Studiemål:
- For å evaluere sikkerheten og toleransen til oral SYN-004 hos voksne allogene HCT (allo-HCT) mottakere som utvikler feber etter kondisjoneringsbehandling og behandles med IV β-laktam antibiotika meropenem (MER), piperacillin tazobactam (PIP/TAZO), eller cefepim (FEP).
- For å evaluere potensiell absorpsjon av oral SYN-004 i den systemiske sirkulasjonen til allo-HCT-mottakere og potensielle SYN-004-medierte endringer i systemiske nivåer og effekt av IV MER, PIP/TAZO eller FEP.
- For å evaluere potensielle beskyttende effekter av SYN-004 på tarmmikrobiomet til allo-HCT-mottakere behandlet med IV MER, PIP/TAZO eller FEP.
- For å få foreløpig informasjon om potensielle terapeutiske fordeler og pasientresultater av SYN-004 hos allo-HCT-mottakere behandlet med IV MER, PIP/TAZO eller FEP
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Studere design:
Dette er en enkeltsenter, placebokontrollert, dobbeltblindet fase 1b/2a-studie for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet og potensiell effekt av oralt administrert SYN-004 hos voksne allo-HCT-mottakere. Deltakerne vil bli randomisert 2:1 til SYN-004 eller placebo i blokker på tre, stratifisert i tre kohorter basert på studietildelt antibiotika (MER, piperacillin/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) som skal administreres hvis behandlende klinikere bestemmer oppstart av bredspektrede antibiotika er indisert. Som sådan vil det være seks grupper basert på antibiotikakohort og randomisert tildeling av studiemedikament:
Gruppe 1: Placebo + IV MER (n=4) (MER-kontroll). Gruppe 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (MER-behandling). Gruppe 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (PIP/TAZO-kontroll). Gruppe 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (PIP/TAZO-behandling). Gruppe 5: Placebo + IV FEP (n=4) (FEP-kontroll). Gruppe 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (FEP-behandling). Studietildelte antibiotika vil bli dosert som følger (justert for nyrefunksjon etter behov): MER 1 gram hver 8. time, PIP/TAZO 4,5 gram hver 6. time, FEP 1 gram hver 8. time. SYN-004-behandlede deltakere (gruppe 2, 4 og 6) vil bli sammenlignet med kontrolldeltakere som får placebo (henholdsvis gruppe 1, 3 og 5). Studien vil bli utført i etapper, og starter med gruppe 1 og 2 som vil bli tildelt MER dersom antibiotika er indisert. MER er den første kohorten fordi anti-infeksjonseffekten av MER ikke forventes å bli påvirket hvis SYN-004 absorberes systemisk. Opptjening for gruppe 3 og 4 (PIP/TAZO-kohort) vil begynne først etter gjennomgang av dataene fra gruppe 1 og 2 av Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) og enighet om å fortsette. PIP/TAZO er neste kohort fordi TAZO er en beta-laktamasehemmer. Som sådan, i det usannsynlige tilfellet av systemisk absorpsjon av SYN-004, bør systemiske konsentrasjoner av TAZO være tilstrekkelige til å hemme eventuell absorbert SYN-004. Opptjening for FEP-kohorten vil begynne etter godkjenning av DSMCs gjennomgang av resultater fra gruppe 3 og 4.
Pasienter som planlegges å motta en allo-HCT vil være kvalifisert for registrering i studien og kan registreres når som helst fra det er kjent at de vil gjennomgå HCT til dag +1 etter HCT (dagen for studiemedikamentstart). Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet av alle pasienter. For å telle mot påmeldingsmålet på 36 deltakere, må en studiedeltaker motta minst 80 % av planlagte studiemedikamentdoser fra oppstart av studietildelte antibiotika til den andre farmakokinetiske vurderingen av antibiotika (7-9 dager med samtidig studiemedikament og studietildelt antibiotika) . Ytterligere deltakere vil bli registrert for å erstatte deltakere som ikke oppfyller kriteriene for å telle mot målstudiepåmeldingen inntil målopptaket er oppnådd.
Denne fase 1b/2a-studien vil bruke SYN-004 doseringsregimet (150 mg, PO, q6t) brukt i tidligere fase 1 og fase 2 kliniske studier på friske frivillige og patenter med LRTIer. Den første dosen av studiemedikamentet vil bli administrert på dag +1 etter HCT og vil fortsette til kriteriene for seponering av studiemedikamentet er oppfylt.
Studien vil bestå av to perioder: Behandlingsperioden og Oppfølgingsperioden.
- Behandlingsperioden vil bli definert som tiden fra første dose med studiemedisin til siste dose. For deltakere som ikke oppfyller kriteriene for tidlig seponering, vil studiemedisinen fortsette i 72 timer etter siste dose av MER, PIP/TAZO eller FEP.
Oppfølgingsperioden begynner etter avsluttet dosering av studiemedikamenter og er delt inn i tre deler:
- Del A: opptil 30 dager etter at studiemedikamentet ble seponert
- Del B: fra slutten av del A til dag +180 etter HCT
- Del C: fra slutten av del B til dag +365 etter HCT Pasienter som er registrert i studien vil motta kondisjonering og HCT i henhold til deres behandlingsplan. Feber og tidspunkt for start av antibiotika vil bli definert i henhold til lokal standard for behandling av pasienter. Seponering av antibiotikabehandling og/eller endringer i antibiotikabehandling vil være etter den behandlende legens skjønn.
Alle deltakere vil bli evaluert som beskrevet i vurderingsplanen. På forhåndsbestemte punkter under studien som skissert i SOA, vil blodprøver, urinprøver, fekale vattpinner og fekale prøver samles inn for de angitte analysene.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Forente stater, 63110
- Washington University
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Deltaker gir skriftlig informert samtykke.
- Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år som gjennomgår myeloablativ allo-HCT for en hematologisk malignitet eller myeloproliferativ lidelse.
- Deltakeren er i stand til å innta SYN-004-doseringsformen (størrelse 0 hard kapsel).
Ekskluderingskriterier:
- Allergi(er) mot MER, PIP, TAZO eller FEP.
- Historie med allergi mot SYN-004 eller dets komponenter.
- Innlagt for HCT og startet på MER, PIP/TAZO eller FEP før påmelding til denne studien.
- For tiden registrert i en annen klinisk intervensjonsstudie eller mottatt et undersøkelseslegemiddel eller en enhet innen 30 dager eller innenfor en tidsperiode som samsvarer med en utvaskingsperiode på 5 halveringstider før signering av skjemaet for informert samtykke, avhengig av hva som er lengst.
- Mottakere av navlestrengsblodtransplantasjon.
- Den underliggende tilstanden som krever HCT er ikke i remisjon (i henhold til International Working Group-definisjoner), bortsett fra myelodysplastisk syndrom og lymfom, så lenge disse tilstandene reagerer på kjemoterapi.
- Kreatininclearance <60 ml/min/1,73 m² etter Cockroft-Gault-beregning.
- Hjerteejeksjonsfraksjon <50 %.
- Cirrhose, bilirubin >1,5x øvre normalgrense, eller ASAT/ALT >2,5x øvre normalgrense.
- Anamnese med veno-okklusiv sykdom (VOD) eller hepatisk sinusoidalt obstruktivt syndrom (SOS).
- DLCO og/eller FEV1 ≤80 % av normalen.
- Kronisk HIV- eller HBV-infeksjon.
- Invasiv soppinfeksjon responderer ikke på behandling på tidspunktet for HCT.
- Kjent aktiv bakteriell eller viral infeksjon på tidspunktet for HCT.
- CDI i de foregående 6 månedene.
- Kan ikke overholde studieprotokollen som bestemt av primæretterforskeren.
- Aktiv gastrointestinal (GI) blødning ved tidspunktet for HCT.
- Tidligere kolektomi eller kort tarmsyndrom.
- Gravid eller ammer.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo + IV Meropenem
Placebo, oral administrering, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Meropenem (MER)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
|
Aktiv komparator: SYN-004 + IV Meropenem
SYN-004, oral administrering, 150 mg, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Meropenem (MER)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
|
Placebo komparator: Placebo + IV Piperacillin/Tazobactam
Placebo, oral administrering, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Piperacillin/Tazobactam (PIP/TAZO)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
|
Aktiv komparator: SYN-004 + IV Piperacillin/Tazobactam
SYN-004, oral administrering, 150 mg, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Piperacillin/Tazobactam (PIP/TAZO)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
|
Placebo komparator: Placebo + IV Cefepime
Placebo, oral administrering, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Cefepime (FEP)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
|
Aktiv komparator: SYN-004 + Cefepime
SYN-004, oral administrering, 150 mg, 4 ganger per dag (q6h), begynner på dag +1 etter HCT til 72 timer etter fullføring av IV Cefepime (FEP)
|
SYN-004 er en oral formulering av en rekombinant klasse-A beta-laktamase som hydrolyserer beta-laktamringen til følsomme antibiotika som skilles ut i tarmene
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
SYN-004 systemisk absorpsjon
Tidsramme: Ikke mer enn 28 dager
|
Vurder potensiell SYN-004 systemisk absorpsjon (hvis noen) ved å måle SYN-004 plasmakonsentrasjoner
|
Ikke mer enn 28 dager
|
|
Systemiske antibiotikakonsentrasjoner
Tidsramme: Inntil 8 timer etter IV administrering av antibiotika
|
Vurder potensielle effekter av SYN-004 på systemiske antibiotikakonsentrasjoner ved å måle MER-, PIP- og FEP-plasmanivåer og bestemme arealet under kurven for antibiotikakonsentrasjoner og tid (T) for antibiotikakonsentrasjon over minimum hemmende konsentrasjon (MIC) (T>MIC) ) ved å bruke Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) MIC følsomhetsbruddpunkt for Enterobacteriaceae og Pseudomonas aeruginosa for hver enkelt deltaker
|
Inntil 8 timer etter IV administrering av antibiotika
|
|
Bakteremi
Tidsramme: Daglig under behandlingen, og ukentlig inntil 30 dager etter seponering av SYN-004 eller placebo
|
Vurder forekomsten av blodstrøminfeksjoner (bakteremi) med en organisme som er mottakelig for MER, PIP/TAZO eller FEP mens den mottar SYN-004 samtidig med antibiotikaen organismen er mottakelig for, der bakteriemien kan tilskrives en klinisk infeksjon med tilstrekkelig kildekontroll (hvis aktuelt) og ikke relatert til en enhet
|
Daglig under behandlingen, og ukentlig inntil 30 dager etter seponering av SYN-004 eller placebo
|
|
Bakterielle tarminfeksjoner
Tidsramme: Daglig under behandlingen, og ukentlig inntil 30 dager etter seponering av SYN-004 eller placebo
|
Vurder forekomsten og alvorlighetsgraden av andre bakterielle tarminfeksjoner enn CDI (som tyflitt, nøytropen enterokolitt eller divertikulitt) mens du er på studiemedisin og studietildelt antibiotika
|
Daglig under behandlingen, og ukentlig inntil 30 dager etter seponering av SYN-004 eller placebo
|
|
Grad 3 eller 4 bivirkninger
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
Vurder toleransen for SYN-004 og grad 3 eller 4 bivirkninger opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
Total overlevelse 30 dager etter siste dose av SYN-004
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Førstelinjefeil i PIP/TAZO eller FEP
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
Vurder antall studiedeltakere som mislykkes i førstelinje PIP/TAZO- eller FEP-behandling og krever andrelinjebehandling med et annet antibiotikum
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo
|
|
Beskyttelse av tarmmikrobiom
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder evnen til SYN-004 til å beskytte tarmmikrobiomet (definert av endringer fra baseline i bakteriesamfunnets sammensetning, mikrobiomets metabolske potensial og antibiotikaresistom) hos studiedeltakere behandlet med PIP/TAZO eller FEP, og bekrefte mangel på beskyttelse i studiedeltakere behandlet med MER opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og opptil 180 dager etter HCT)
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Urinkonsentrasjoner av 3-indoksylsulfat
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder urinkonsentrasjoner av 3-indoksylsulfat som en biomarkør for fekale nivåer av Clostridium og Enterococcus arter opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 dager etter HCT)
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Påvirkning på immunsuppressiv dosering
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder innvirkningen av SYN-004 på immunsuppressiv dosering og nivåer oppnådd gjennom rutinemessig behandling opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 dager etter HCT)
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Langsiktig total overlevelse
Tidsramme: 180 og 365 dager etter HCT
|
Total overlevelse ved 180 og 365 dager etter HCT
|
180 og 365 dager etter HCT
|
|
Tilbakefallsfri overlevelse
Tidsramme: 180 og 365 dager etter HCT
|
Residivfri overlevelse 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 og 365 dager etter HCT)
|
180 og 365 dager etter HCT
|
|
Forekomst av aGVHD
Tidsramme: 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og 180 dager etter HCT
|
Forekomst av aGVHD 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 dager etter HCT)
|
30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og 180 dager etter HCT
|
|
GVHD og tilbakefallsfri overlevelse
Tidsramme: 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og 180 og 365 dager etter HCT
|
GVHD og tilbakefallsfri overlevelse 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 og 365 dager etter HCT)
|
30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og 180 og 365 dager etter HCT
|
|
Forekomst av CDI
Tidsramme: 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder forekomsten av CDI opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og opptil 180 dager etter HCT)
|
30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Forekomst av MDRO-bakteremi og Candidemi
Tidsramme: 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder forekomsten av MDRO-bakteremi og Candidemi opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og opptil 180 dager etter HCT)
|
30 dager etter siste dose av SYN-004 eller placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Forekomst av kronisk GVHD
Tidsramme: 180 dager og 1 år etter HCT
|
Vurder forekomst av kronisk GVHD ved 180 dager og 1 år etter HCT
|
180 dager og 1 år etter HCT
|
|
Ny kolonisering av avføring med MDRO- og Candida-arter
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder hastigheten på ny avføringskolonisering med MDRO- og Candida-arter opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og opptil 180 dager etter HCT)
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Mikrobiom dominans på grunn av MDRO
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder mikrobiomdominans (definert som ≥30 % av alle bakteriearter som er tilstede i tarmmikrobiomet) på grunn av MDRO opptil 30 dager etter siste dose av SYN-004 (og 180 dager etter HCT)
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
|
Ny kolonisering med C. difficile
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Vurder ny kolonisering med C. difficile
|
Inntil 30 dager etter siste dose av SYN-004 eller Placebo, og opptil 180 dager etter HCT
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- SB-1-004-006
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .