SYN-004 Säkerhet och tolerabilitet i Allo-HCT-ämnen

Studera design:

Detta är en enkelcenter, placebokontrollerad, dubbelblind fas 1b/2a-studie för att bedöma säkerheten, tolerabiliteten och den potentiella effekten av oralt administrerat SYN-004 hos vuxna allo-HCT-mottagare. Deltagarna kommer att randomiseras 2:1 till SYN-004 eller placebo i block om tre, stratifierade i tre kohorter baserat på studietilldelad antibiotika (MER, piperacillin/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) som ska administreras om de behandlande läkare bestämmer initiering av bredspektrumantibiotika är indicerat. Som sådan kommer det att finnas sex grupper baserade på antibiotikakohort och randomiserad tilldelning av studieläkemedel:

Grupp 1: Placebo + IV MER (n=4) (MER-kontroll). Grupp 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (MER-behandling). Grupp 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (PIP/TAZO-kontroll). Grupp 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (PIP/TAZO-behandling). Grupp 5: Placebo + IV FEP (n=4) (FEP-kontroll). Grupp 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (FEP-behandling). Studietilldelade antibiotika kommer att doseras enligt följande (justeras för njurfunktion efter behov): MER 1 gram var 8:e timme, PIP/TAZO 4,5 gram var 6:e ​​timme, FEP 1 gram var 8:e timme. SYN-004-behandlade deltagare (Grupp 2, 4 och 6) kommer att jämföras med kontrolldeltagare som får placebo (Grupp 1, 3 respektive 5). Studien kommer att genomföras i etapper, med början i grupp 1 och 2 som kommer att få MER om antibiotika är indicerat. MER är den första kohorten eftersom anti-infektionseffekten av MER inte förväntas påverkas om SYN-004 absorberas systemiskt. Insamlingen för grupp 3 och 4 (PIP/TAZO-kohort) kommer att påbörjas först efter granskning av data från grupp 1 och 2 av Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) och överenskommelse om att fortsätta. PIP/TAZO är nästa kohort eftersom TAZO är en betalaktamashämmare. Som sådan, i den osannolika händelse av systemisk absorption av SYN-004, bör systemiska koncentrationer av TAZO vara tillräckliga för att hämma eventuellt absorberat SYN-004. Tillväxten för FEP-kohorten börjar efter godkännande av DSMC:s granskning av resultat från grupperna 3 och 4.

Patienter som planeras att få en allo-HCT kommer att vara berättigade till registrering i studien och kan registreras när som helst från det att det är känt att de kommer att genomgå HCT till dag +1 efter HCT (dagen för studieläkemedlets start). Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas av alla patienter. För att räknas mot inskrivningsmålet på 36 deltagare måste en studiedeltagare få minst 80 % av de schemalagda studieläkemedelsdoserna från initiering av studietilldelade antibiotika till den andra farmakokinetiska bedömningen av antibiotika (7-9 dagar med samtidig studieläkemedel och studietilldelad antibiotika) . Ytterligare deltagare kommer att registreras för att ersätta deltagare som inte uppfyller kriterierna för att räknas mot målstudieregistreringen tills målinskrivningen uppnås.

Denna fas 1b/2a-studie kommer att använda doseringsregimen SYN-004 (150 mg, PO, q6h) som användes i tidigare kliniska fas 1- och fas 2-studier på friska frivilliga och patent med LRTI. Den första dosen av studieläkemedlet kommer att administreras dag +1 efter HCT och kommer att fortsätta tills kriterierna för avbrytande av studieläkemedlet är uppfyllda.

Studien kommer att bestå av två perioder: Behandlingsperioden och Uppföljningsperioden.

1. Behandlingsperioden kommer att definieras som tiden från den första dosen av studieläkemedlet till den sista dosen. För deltagare som inte uppfyller kriterierna för tidigt avbrytande kommer studieläkemedlet att fortsätta i 72 timmar efter sista dosen av MER, PIP/TAZO eller FEP.

2. Uppföljningsperioden börjar efter avslutad dosering av studieläkemedlet och är uppdelad i tre delar:

   • Del A: upp till 30 dagar efter att studieläkemedlet avbröts
   • Del B: från slutet av del A till dag +180 efter HCT
   • Del C: från slutet av del B till dag +365 efter HCT Patienter som registrerats i studien kommer att få konditionering och HCT enligt deras behandlingsplan. Feber och tid för antibiotikastart kommer att definieras enligt lokal standard för vård av patienter. Avbrytande av antibiotikabehandling och/eller förändringar av antibiotikabehandling avgörs av den behandlande läkaren.

Alla deltagare kommer att utvärderas enligt beskrivningen i schemat för bedömningar. Vid förutbestämda punkter under studien som beskrivs i SOA kommer blodprover, urinprover, fekala pinnar och fekala prover att samlas in för de angivna analyserna.