SYN-004 Segurança e tolerabilidade em indivíduos Allo-HCT

Design de estudo:

Este é um estudo de Fase 1b/2a duplo-cego, controlado por placebo, de centro único para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia potencial do SYN-004 administrado por via oral em receptores adultos de alo-HCT. Os participantes serão randomizados 2:1 para SYN-004 ou placebo em blocos de três, estratificados em três coortes com base no antibiótico atribuído pelo estudo (MER, piperacilina/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) a ser administrado se os médicos responsáveis ​​determinarem o início de antibióticos de amplo espectro é indicada. Como tal, haverá seis grupos com base na coorte de antibióticos e na atribuição aleatória do medicamento do estudo:

Grupo 1: Placebo + IV MER (n=4) (controle MER). Grupo 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (tratamento com MER). Grupo 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (controle PIP/TAZO). Grupo 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (tratamento PIP/TAZO). Grupo 5: Placebo + FEP IV (n=4) (controle FEP). Grupo 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (tratamento FEP). Os antibióticos atribuídos ao estudo serão dosados ​​da seguinte forma (ajustados para a função renal conforme necessário): MER 1 grama a cada 8 horas, PIP/TAZO 4,5 gramas a cada 6 horas, FEP 1 grama a cada 8 horas. Os participantes tratados com SYN-004 (Grupos 2, 4 e 6) serão comparados aos participantes de controle que recebem placebo (Grupos 1, 3 e 5, respectivamente). O estudo será conduzido em etapas, começando com os Grupos 1 e 2, que serão designados para receber MER se antibióticos forem indicados. MER é a primeira coorte porque não se prevê que a eficácia anti-infecciosa de MER seja afetada se SYN-004 for absorvido sistemicamente. O acréscimo para os Grupos 3 e 4 (coorte PIP/TAZO) começará somente após a revisão dos dados dos Grupos 1 e 2 pelo Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMC) e o acordo para prosseguir. PIP/TAZO é a próxima coorte porque TAZO é um inibidor de beta-lactamase. Como tal, no caso improvável de absorção sistêmica de SYN-004, as concentrações sistêmicas de TAZO devem ser suficientes para inibir qualquer SYN-004 absorvido. O acúmulo para a coorte FEP começará após a aprovação pela revisão do DSMC dos resultados dos grupos 3 e 4.

Os pacientes planejados para receber um alo-HCT serão elegíveis para inscrição no estudo e podem ser inscritos a qualquer momento desde que se saiba que serão submetidos a HCT até o dia +1 após o HCT (dia de início do medicamento do estudo). O consentimento informado por escrito será obtido por todos os pacientes. Para contar para a meta de inscrição de 36 participantes, um participante do estudo deve receber pelo menos 80% das doses programadas do medicamento do estudo desde o início dos antibióticos atribuídos ao estudo até a segunda avaliação farmacocinética do antibiótico (7 a 9 dias de medicamento concomitante do estudo e antibiótico atribuído ao estudo) . Participantes adicionais serão inscritos para substituir os participantes que não atendem aos critérios para contar para a meta de inscrição no estudo até que a meta de inscrição seja alcançada.

Este estudo de Fase 1b/2a usará o regime de dosagem SYN-004 (150 mg, PO, q6h) usado em ensaios clínicos anteriores de Fase 1 e Fase 2 em voluntários saudáveis ​​e patentes com ITRIs. A primeira dose do medicamento do estudo será administrada no dia +1 após o HCT e continuará até que os Critérios para Descontinuação do Medicamento do Estudo sejam atendidos.

O estudo consistirá em dois períodos: o Período de Tratamento e o Período de Acompanhamento.

1. O Período de Tratamento será definido como o tempo desde a primeira dose do medicamento do estudo até a última dose. Para os participantes que não atendem aos critérios de descontinuação precoce, o medicamento do estudo será continuado por 72 horas após a última dose de MER, PIP/TAZO ou FEP.

2. O Período de Acompanhamento começa após o término da dosagem do medicamento do estudo e é dividido em três partes:

   • Parte A: até 30 dias após a droga do estudo ter sido descontinuada
   • Parte B: do final da Parte A até o dia +180 após HCT
   • Parte C: do final da Parte B ao dia +365 após o HCT. Os pacientes inscritos no estudo receberão condicionamento e HCT de acordo com seu plano de tratamento. A febre e o tempo de início do antibiótico serão definidos de acordo com o padrão local de atendimento aos pacientes. A cessação da terapia com antibióticos e/ou alterações na terapia com antibióticos ficará a critério do médico assistente.

Todos os participantes serão avaliados conforme descrito no Cronograma de Avaliações. Em pontos predeterminados durante o estudo, conforme descrito no SOA, amostras de sangue, amostras de urina, zaragatoas fecais e amostras fecais serão coletadas para as análises indicadas.