SYN-004 Sikkerhed og tolerabilitet i Allo-HCT-emner

Studere design:

Dette er et enkeltcenter, placebokontrolleret, dobbeltblindet fase 1b/2a-studie for at vurdere sikkerheden, tolerabiliteten og den potentielle effekt af oralt administreret SYN-004 hos voksne allo-HCT-modtagere. Deltagerne vil blive randomiseret 2:1 til SYN-004 eller placebo i blokke af tre, stratificeret i tre kohorter baseret på studiet tildelt antibiotika (MER, piperacillin/tazobactam [PIP/TAZO], FEP), der skal administreres, hvis de behandlende klinikere bestemmer initiering bredspektret antibiotika er indiceret. Som sådan vil der være seks grupper baseret på antibiotikakohorte og randomiseret tildeling af studielægemiddel:

Gruppe 1: Placebo + IV MER (n=4) (MER kontrol). Gruppe 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (MER-behandling). Gruppe 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (PIP/TAZO kontrol). Gruppe 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (PIP/TAZO-behandling). Gruppe 5: Placebo + IV FEP (n=4) (FEP kontrol). Gruppe 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (FEP-behandling). Studietildelte antibiotika vil blive doseret som følger (justeret for nyrefunktion efter behov): MER 1 gram hver 8. time, PIP/TAZO 4,5 gram hver 6. time, FEP 1 gram hver 8. time. SYN-004-behandlede deltagere (gruppe 2, 4 og 6) vil blive sammenlignet med kontroldeltagere, som får placebo (henholdsvis gruppe 1, 3 og 5). Undersøgelsen vil blive udført i etaper, begyndende med gruppe 1 og 2, som vil blive udpeget til at modtage MER, hvis antibiotika er indiceret. MER er den første kohorte, fordi anti-infektionseffekten af ​​MER ikke forventes at blive påvirket, hvis SYN-004 absorberes systemisk. Opsparing for gruppe 3 og 4 (PIP/TAZO-kohorte) vil først begynde efter gennemgang af data fra gruppe 1 og 2 af Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) og enighed om at fortsætte. PIP/TAZO er den næste kohorte, fordi TAZO er en beta-lactamasehæmmer. Som sådan, i det usandsynlige tilfælde af SYN-004 systemisk absorption, bør TAZO systemiske koncentrationer være tilstrækkelige til at hæmme enhver absorberet SYN-004. Optjening for FEP-kohorten begynder efter godkendelse af DSMC's gennemgang af resultater fra gruppe 3 og 4.

Patienter, der er planlagt til at modtage en allo-HCT vil være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen og kan tilmeldes når som helst, fra det vides, at de vil gennemgå HCT indtil dag +1 efter HCT (dagen for studiets lægemiddelstart). Skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet af alle patienter. For at tælle med til tilmeldingsmålet på 36 deltagere, skal en undersøgelsesdeltager modtage mindst 80 % af de planlagte undersøgelseslægemiddeldoser fra påbegyndelse af undersøgelsestildelte antibiotika til den anden farmakokinetiske vurdering af antibiotika (7-9 dage med samtidig undersøgelseslægemiddel og undersøgelsestildelt antibiotika) . Yderligere deltagere vil blive tilmeldt for at erstatte deltagere, der ikke opfylder kriterierne for at tælle med i målstudietilmeldingen, indtil måltilmeldingen er opnået.

Dette fase 1b/2a-studie vil bruge SYN-004 doseringsregimen (150 mg, PO, q6h), der blev brugt i tidligere fase 1 og fase 2 kliniske forsøg med raske frivillige og patenter med LRTI'er. Den første dosis af undersøgelseslægemidlet vil blive indgivet på dag +1 efter HCT og fortsættes, indtil kriterierne for seponering af undersøgelseslægemidlet er opfyldt.

Undersøgelsen vil bestå af to perioder: Behandlingsperioden og Opfølgningsperioden.

1. Behandlingsperioden vil blive defineret som tiden fra den første dosis af forsøgslægemidlet til den sidste dosis. For deltagere, som ikke opfylder kriterierne for tidlig seponering, fortsættes studielægemidlet i 72 timer efter sidste dosis af MER, PIP/TAZO eller FEP.

2. Opfølgningsperioden begynder efter ophør af dosering af studielægemiddel og er opdelt i tre dele:

   • Del A: op til 30 dage efter, at undersøgelseslægemidlet blev afbrudt
   • Del B: fra slutningen af ​​del A til dag +180 efter HCT
   • Del C: fra slutningen af ​​del B til dag +365 efter HCT Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil modtage konditionering og HCT i henhold til deres behandlingsplan. Feber og tidspunkt for start af antibiotika vil blive defineret efter lokal standard for behandling af patienter. Ophør af antibiotikabehandling og/eller ændringer i antibiotikabehandling vil ske efter den behandlende læges skøn.

Alle deltagere vil blive evalueret som beskrevet i skemaet for vurderinger. På forudbestemte punkter under undersøgelsen som beskrevet i SOA vil blodprøver, urinprøver, fækale podninger og fækalprøver blive indsamlet til de angivne analyser.