SYN-004 Sicurezza e tollerabilità nei soggetti Allo-HCT

Disegno dello studio:

Questo è uno studio di fase 1b/2a a centro singolo, controllato con placebo, in doppio cieco per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la potenziale efficacia del SYN-004 somministrato per via orale nei destinatari adulti di allo-HCT. I partecipanti saranno randomizzati 2: 1 a SYN-004 o placebo in blocchi di tre, stratificati in tre coorti in base all'antibiotico assegnato allo studio (MER, piperacillina / tazobactam [PIP / TAZO], FEP) da somministrare se i medici curanti determinano l'inizio di antibiotici ad ampio spettro è indicato. Pertanto, ci saranno sei gruppi basati sulla coorte di antibiotici e sull'assegnazione randomizzata del farmaco in studio:

Gruppo 1: Placebo + IV MER (n=4) (controllo MER). Gruppo 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (trattamento MER). Gruppo 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (controllo PIP/TAZO). Gruppo 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (trattamento PIP/TAZO). Gruppo 5: Placebo + EV FEP (n=4) (controllo FEP). Gruppo 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (trattamento FEP). Gli antibiotici assegnati allo studio verranno dosati come segue (aggiustato per la funzione renale secondo necessità): MER 1 grammo ogni 8 ore, PIP/TAZO 4,5 grammi ogni 6 ore, FEP 1 grammo ogni 8 ore. I partecipanti trattati con SYN-004 (gruppi 2, 4 e 6) saranno confrontati con i partecipanti di controllo che ricevono placebo (rispettivamente gruppi 1, 3 e 5). Lo studio sarà condotto in fasi, a partire dai gruppi 1 e 2 che saranno assegnati a ricevere MER se gli antibiotici sono indicati. MER è la prima coorte perché non si prevede che l'efficacia anti-infettiva di MER sia influenzata se SYN-004 viene assorbito a livello sistemico. L'acquisizione per i gruppi 3 e 4 (coorte PIP/TAZO) inizierà solo dopo la revisione dei dati dei gruppi 1 e 2 da parte del comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMC) e l'accordo a procedere. PIP/TAZO è la coorte successiva perché TAZO è un inibitore della beta-lattamasi. Pertanto, nell'improbabile caso di assorbimento sistemico di SYN-004, le concentrazioni sistemiche di TAZO dovrebbero essere sufficienti per inibire qualsiasi SYN-004 assorbito. L'accredito per la coorte FEP inizierà dopo l'approvazione da parte del DSMC della revisione dei risultati dei gruppi 3 e 4.

I pazienti che intendono ricevere un allo-HCT saranno idonei per l'arruolamento nello studio e possono essere arruolati in qualsiasi momento da quando è noto che saranno sottoposti a HCT fino al giorno +1 dopo l'HCT (giorno di inizio del farmaco in studio). Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i pazienti. Per contare verso l'obiettivo di arruolamento di 36 partecipanti, un partecipante allo studio deve ricevere almeno l'80% delle dosi programmate del farmaco in studio dall'inizio degli antibiotici assegnati allo studio fino alla seconda valutazione farmacocinetica dell'antibiotico (7-9 giorni di farmaco in studio concomitante e antibiotico assegnato allo studio) . Saranno iscritti ulteriori partecipanti per sostituire i partecipanti che non soddisfano i criteri per essere conteggiati ai fini dell'iscrizione allo studio dell'obiettivo fino al raggiungimento dell'iscrizione all'obiettivo.

Questo studio di Fase 1b/2a utilizzerà il regime di dosaggio SYN-004 (150 mg, PO, q6h) utilizzato nei precedenti studi clinici di Fase 1 e Fase 2 su volontari sani e pazienti con LRTI. La prima dose del farmaco in studio verrà somministrata al giorno +1 dopo l'HCT e continuerà fino a quando non saranno soddisfatti i criteri per l'interruzione del farmaco in studio.

Lo studio consisterà in due periodi: il periodo di trattamento e il periodo di follow-up.

1. Il Periodo di trattamento sarà definito come il tempo dalla prima dose del farmaco in studio fino all'ultima dose. Per i partecipanti che non soddisfano i criteri per l'interruzione anticipata, il farmaco in studio verrà continuato per 72 ore dopo l'ultima dose di MER, PIP/TAZO o FEP.

2. Il periodo di follow-up inizia dopo la cessazione della somministrazione del farmaco oggetto dello studio ed è suddiviso in tre parti:

   • Parte A: fino a 30 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio
   • Parte B: dalla fine della Parte A al giorno +180 dopo HCT
   • Parte C: dalla fine della Parte B al giorno +365 dopo l'HCT I pazienti arruolati nello studio riceveranno condizionamento e HCT secondo il loro piano di trattamento. La febbre e il tempo di inizio dell'antibiotico saranno definiti in base agli standard locali di cura dei pazienti. L'interruzione della terapia antibiotica e/o le modifiche alla terapia antibiotica saranno a discrezione del medico curante.

Tutti i partecipanti saranno valutati come indicato nel programma delle valutazioni. In punti predeterminati durante lo studio, come indicato nella SOA, verranno raccolti campioni di sangue, campioni di urina, tamponi fecali e campioni fecali per le analisi indicate.