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SYN-004 Sécurité et tolérance chez les sujets Allo-HCT

12 octobre 2023 mis à jour par: Theriva Biologics, Inc.

Évaluation de phase 1b/2a de l'innocuité et de la tolérabilité du SYN-004 chez les receveurs adultes d'une greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (Allo-HCT)

Objectifs de l'étude :

  1. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du SYN-004 par voie orale chez les receveurs adultes de HCT allogénique (allo-HCT) qui développent de la fièvre après un traitement de conditionnement et sont traités avec des antibiotiques β-lactamines IV méropénème (MER), pipéracilline tazobactam (PIP/TAZO), ou céfépime (FEP).
  2. Évaluer l'absorption potentielle de SYN-004 par voie orale dans la circulation systémique des receveurs d'allo-HCT et les altérations potentielles médiées par SYN-004 des niveaux systémiques et l'efficacité de IV MER, PIP/TAZO ou FEP.
  3. Évaluer les effets protecteurs potentiels du SYN-004 sur le microbiome intestinal des receveurs d'allo-HCT traités par IV MER, PIP/TAZO ou FEP.
  4. Obtenir des informations préliminaires sur les avantages thérapeutiques potentiels et les résultats pour les patients de SYN-004 chez les receveurs d'allo-HCT traités par IV MER, PIP/TAZO ou FEP

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude de phase 1b/2a monocentrique, contrôlée par placebo et en double aveugle visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité potentielle du SYN-004 administré par voie orale chez des receveurs adultes d'allo-HCT. Les participants seront randomisés 2: 1 pour SYN-004 ou un placebo en blocs de trois, stratifiés en trois cohortes en fonction de l'antibiotique attribué à l'étude (MER, pipéracilline/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) à administrer si les cliniciens traitants déterminent l'initiation d'antibiotiques à large spectre est indiquée. En tant que tel, il y aura six groupes basés sur la cohorte d'antibiotiques et l'attribution aléatoire du médicament à l'étude :

Groupe 1 : Placebo + IV MER (n=4) (témoin MER). Groupe 2 : SYN-004 + IV MER (n=8) (traitement MER). Groupe 3 : Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (contrôle PIP/TAZO). Groupe 4 : SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (traitement PIP/TAZO). Groupe 5 : Placebo + FEP IV (n=4) (témoin FEP). Groupe 6 : SYN-004 + IV FEP (n=8) (traitement FEP). Les antibiotiques assignés à l'étude seront dosés comme suit (ajustés en fonction de la fonction rénale selon les besoins) : MER 1 gramme toutes les 8 heures, PIP/TAZO 4,5 grammes toutes les 6 heures, FEP 1 gramme toutes les 8 heures. Les participants traités au SYN-004 (groupes 2, 4 et 6) seront comparés aux participants témoins qui reçoivent un placebo (groupes 1, 3 et 5, respectivement). L'étude sera menée par étapes, en commençant par les groupes 1 et 2 qui seront affectés pour recevoir le MER si des antibiotiques sont indiqués. Le MER est la première cohorte car l'efficacité anti-infectieuse du MER ne devrait pas être affectée si le SYN-004 est absorbé par voie systémique. L'accumulation pour les groupes 3 et 4 (cohorte PIP / TAZO) ne commencera qu'après examen des données des groupes 1 et 2 par le comité de surveillance des données et de la sécurité (DSMC) et accord pour continuer. PIP/TAZO est la cohorte suivante car TAZO est un inhibiteur de la bêta-lactamase. En tant que tel, dans le cas peu probable d'une absorption systémique de SYN-004, les concentrations systémiques de TAZO devraient être suffisantes pour inhiber tout SYN-004 absorbé. L'accumulation pour la cohorte FEP commencera après l'approbation par l'examen par le DSMC des résultats des groupes 3 et 4.

Les patients prévus pour recevoir un allo-HCT seront éligibles pour l'inscription à l'étude et peuvent être inscrits à tout moment à partir du moment où il est connu qu'ils subiront HCT jusqu'au jour +1 après HCT (jour du début du médicament à l'étude). Un consentement éclairé écrit sera obtenu par tous les patients. Pour être pris en compte dans l'objectif d'inscription de 36 participants, un participant à l'étude doit recevoir au moins 80 % des doses de médicament à l'étude prévues depuis le début de l'étude des antibiotiques assignés jusqu'à la deuxième évaluation pharmacocinétique de l'antibiotique (7 à 9 jours de médicament à l'étude concomitant et d'antibiotique assigné à l'étude) . Des participants supplémentaires seront inscrits pour remplacer les participants qui ne répondent pas aux critères pour être pris en compte dans l'inscription à l'étude d'objectif jusqu'à ce que l'inscription d'objectif soit atteinte.

Cette étude de phase 1b/2a utilisera le schéma posologique SYN-004 (150 mg, PO, q6h) utilisé dans les précédents essais cliniques de phase 1 et de phase 2 chez des volontaires sains et des patients atteints d'IVRI. La première dose du médicament à l'étude sera administrée au jour +1 après HCT et se poursuivra jusqu'à ce que les critères d'arrêt du médicament à l'étude soient remplis.

L'étude comprendra deux périodes : la période de traitement et la période de suivi.

  1. La période de traitement sera définie comme le temps écoulé entre la première dose du médicament à l'étude et la dernière dose. Pour les participants qui ne répondent pas aux critères d'arrêt précoce, le médicament à l'étude sera poursuivi pendant 72 heures après la dernière dose de MER, PIP/TAZO ou FEP.

  2. La période de suivi commence après l'arrêt du dosage du médicament à l'étude et est divisée en trois parties :

    • Partie A : jusqu'à 30 jours après l'arrêt du médicament à l'étude
    • Partie B : de la fin de la partie A au jour +180 après HCT
    • Partie C : de la fin de la partie B au jour +365 après HCT Les patients inscrits à l'étude recevront un conditionnement et HCT selon leur plan de traitement. La fièvre et l'heure de début de l'antibiothérapie seront définies selon la norme locale de soins des patients. L'arrêt de l'antibiothérapie et/ou la modification de l'antibiothérapie seront à la discrétion du médecin traitant.

Tous les participants seront évalués comme indiqué dans le calendrier des évaluations. À des moments prédéterminés au cours de l'étude, comme indiqué dans la SOA, des échantillons de sang, des échantillons d'urine, des écouvillons fécaux et des échantillons fécaux seront prélevés pour les analyses indiquées.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

36

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Kimberly Reske, MPH
  • Numéro de téléphone: 314-747-4041
  • E-mail: kreske@wustl.edu

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Recrutement
        • Washington University
        • Contact:
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Le participant fournit un consentement éclairé écrit.
  2. Patients masculins ou féminins ≥ 18 ans subissant une allo-HCT myéloablative pour une hémopathie maligne ou un trouble myéloprolifératif.
  3. Le participant est capable d'ingérer la forme posologique SYN-004 (capsule dure de taille 0).

Critère d'exclusion:

  1. Allergie(s) au MER, PIP, TAZO ou FEP.
  2. Antécédents d'allergie au SYN-004 ou à ses composants.
  3. Admis pour HCT et commencé sur MER, PIP / TAZO ou FEP avant l'inscription dans la présente étude.
  4. Actuellement inscrit dans une autre étude clinique interventionnelle ou a reçu un médicament ou un dispositif expérimental dans les 30 jours ou dans un délai compatible avec une période de sevrage de 5 demi-vies avant de signer le formulaire de consentement éclairé, selon la plus longue des deux.
  5. Les receveurs d'une greffe de sang de cordon ombilical.
  6. L'affection sous-jacente nécessitant une HCT n'est pas en rémission (selon les définitions du groupe de travail international), à l'exception du syndrome myélodysplasique et du lymphome, tant que ces affections répondent à la chimiothérapie.
  7. Clairance de la créatinine <60 mL/min/1,73 m² selon le calcul de Cockroft-Gault.
  8. Fraction d'éjection cardiaque <50 %.
  9. Cirrhose, bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale ou AST/ALT > 2,5 x la limite supérieure de la normale.
  10. Antécédents de maladie veino-occlusive (MVO) ou de syndrome obstructif sinusoïdal hépatique (SOS).
  11. DLCO et/ou VEMS ≤ 80 % de la normale.
  12. Infection chronique par le VIH ou le VHB.
  13. Infection fongique invasive ne répondant pas au traitement au moment du HCT.
  14. Infection bactérienne ou virale active connue au moment du HCT.
  15. CDI dans les 6 mois précédents.
  16. Incapable de se conformer au protocole d'étude tel que déterminé par l'investigateur principal.
  17. Saignement gastro-intestinal (GI) actif au moment du HCT.
  18. Colectomie antérieure ou syndrome de l'intestin court.
  19. Enceinte ou allaitante.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Placebo + Méropénème IV
Placebo, administration orale, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin du méropénème IV (MER)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins
Comparateur actif: SYN-004 + Méropénème IV
SYN-004, administration orale, 150 mg, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin du méropénème IV (MER)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins
Comparateur placebo: Placebo + Pipéracilline/Tazobactam IV
Placebo, administration orale, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin de la pipéracilline/tazobactam IV (PIP/TAZO)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins
Comparateur actif: SYN-004 + Pipéracilline/Tazobactam IV
SYN-004, administration orale, 150 mg, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin de la pipéracilline/tazobactam IV (PIP/TAZO)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins
Comparateur placebo: Placebo + Céfépime IV
Placebo, administration orale, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin du céfépime IV (FEP)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins
Comparateur actif: SYN-004 + Céfépime
SYN-004, administration orale, 150 mg, 4 fois par jour (q6h), en commençant le jour +1 après HCT jusqu'à 72 heures après la fin du céfépime IV (FEP)
Biologique: SYN-004, ribaxamase ou placebo
SYN-004 est une formulation orale d'une bêta-lactamase recombinante de classe A qui hydrolyse le cycle bêta-lactame des antibiotiques sensibles qui sont excrétés dans les intestins

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
SYN-004 absorption systémique
Délai: Pas plus de 28 jours
Évaluer l'absorption systémique potentielle de SYN-004 (le cas échéant) en mesurant les concentrations plasmatiques de SYN-004
Pas plus de 28 jours
Concentrations d'antibiotiques systémiques
Délai: Jusqu'à 8 heures après l'administration IV d'un antibiotique
Évaluer les effets potentiels de SYN-004 sur les concentrations systémiques d'antibiotiques en mesurant les niveaux plasmatiques MER, PIP et FEP et en déterminant l'aire sous la courbe pour les concentrations d'antibiotiques et le temps (T) de concentration d'antibiotique au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (MIC) (T> MIC ) en utilisant le seuil de sensibilité à la CMI du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) pour les entérobactéries et les pseudomonas aeruginosa pour chaque participant individuel
Jusqu'à 8 heures après l'administration IV d'un antibiotique
Bactériémie
Délai: Tous les jours pendant le traitement et toutes les semaines jusqu'à 30 jours après l'arrêt du SYN-004 ou du placebo
Évaluer l'incidence des infections de la circulation sanguine (bactériémie) avec un organisme sensible au MER, PIP/TAZO ou FEP tout en recevant SYN-004 en même temps que l'antibiotique auquel l'organisme est sensible, la bactériémie étant attribuable à une infection clinique avec un contrôle adéquat de la source (le cas échéant) et sans rapport avec un appareil
Tous les jours pendant le traitement et toutes les semaines jusqu'à 30 jours après l'arrêt du SYN-004 ou du placebo
Infections bactériennes intestinales
Délai: Tous les jours pendant le traitement et toutes les semaines jusqu'à 30 jours après l'arrêt du SYN-004 ou du placebo
Évaluer l'incidence et la gravité des infections intestinales bactériennes autres que l'ICD (telles que la typhlite, l'entérocolite neutropénique ou la diverticulite) pendant le traitement à l'étude et l'antibiotique assigné à l'étude
Tous les jours pendant le traitement et toutes les semaines jusqu'à 30 jours après l'arrêt du SYN-004 ou du placebo
Événements indésirables de grade 3 ou 4
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo
Évaluer la tolérabilité du SYN-004 et des événements indésirables de grade 3 ou 4 jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo
La survie globale
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo
Survie globale à 30 jours après la dernière dose de SYN-004
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Panne de première ligne de PIP/TAZO ou FEP
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo
Évaluer le nombre de participants à l'étude qui échouent au traitement de première ligne PIP/TAZO ou FEP et nécessitent un traitement de deuxième ligne avec un autre antibiotique
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo
Protection du microbiote intestinal
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer la capacité de SYN-004 à protéger le microbiome intestinal (défini par des altérations par rapport au départ dans la composition de la communauté bactérienne, le potentiel métabolique du microbiome et le résistome antibiotique) chez les participants à l'étude traités avec PIP/TAZO ou FEP, et confirmer le manque de protection dans participants à l'étude traités par MER jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et jusqu'à 180 jours après HCT)
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Concentrations urinaires de sulfate de 3-indoxyle
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer les concentrations urinaires de sulfate de 3-indoxyle en tant que biomarqueur des niveaux fécaux des espèces Clostridium et Enterococcus jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 jours après HCT)
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Impact sur le dosage des immunosuppresseurs
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer l'impact de SYN-004 sur le dosage d'immunosuppresseurs et les niveaux obtenus par les soins de routine jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 jours après HCT)
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie globale à long terme
Délai: 180 et 365 jours après HCT
Survie globale à 180 et 365 jours après HCT
180 et 365 jours après HCT
Survie sans rechute
Délai: 180 et 365 jours après HCT
Survie sans rechute à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 et 365 jours après HCT)
180 et 365 jours après HCT
Incidence de l'aGVHD
Délai: 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et 180 jours après HCT
Incidence de l'aGVHD à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 jours après HCT)
30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et 180 jours après HCT
GVHD et survie sans rechute
Délai: 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et 180 et 365 jours après HCT
GVHD et survie sans rechute à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 et 365 jours après HCT)
30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et 180 et 365 jours après HCT
Incidence de l'ICD
Délai: 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer l'incidence de CDI jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et jusqu'à 180 jours après HCT)
30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Incidence de la bactériémie MDRO et de la candidémie
Délai: 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer l'incidence de la bactériémie MDRO et de la candidémie jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et jusqu'à 180 jours après HCT)
30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Incidence de la GVHD chronique
Délai: 180 jours et 1 an après HCT
Évaluer l'incidence de la GVHD chronique à 180 jours et 1 an après HCT
180 jours et 1 an après HCT
Nouvelle colonisation des selles par les espèces MDRO et Candida
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer le taux de nouvelle colonisation des selles avec les espèces MDRO et Candida jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et jusqu'à 180 jours après HCT)
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Domination du microbiome due au MDRO
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer la domination du microbiome (définie comme ≥ 30 % de toutes les espèces bactériennes présentes dans le microbiome intestinal) due à la MDRO jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 (et 180 jours après l'HCT)
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Nouvelle colonisation à C. difficile
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT
Évaluer une nouvelle colonisation par C. difficile
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose de SYN-004 ou Placebo, et jusqu'à 180 jours après HCT

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Theriva Biologics, Inc.

Collaborateurs

Washington University School of Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 février 2021

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2024

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

28 décembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 décembre 2020

Première publication (Réel)

31 décembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 octobre 2023

Dernière vérification

1 octobre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Autres numéros d'identification d'étude

  • SB-1-004-006

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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