SYN-004 Безопасность и переносимость у субъектов Allo-HCT
Фаза 1b/2a Оценка безопасности и переносимости SYN-004 у взрослых реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (Allo-HCT)
Цели исследования:
- Оценить безопасность и переносимость перорального SYN-004 у взрослых реципиентов аллогенной HCT (алло-HCT), у которых развилась лихорадка после кондиционирующей терапии и которых лечат внутривенно бета-лактамными антибиотиками меропенемом (MER), пиперациллином тазобактамом (PIP/TAZO) или цефепим (ФЭП).
- Оценить потенциальную абсорбцию перорального SYN-004 в системный кровоток реципиентов алло-HCT и потенциальные опосредованные SYN-004 изменения системных уровней и эффективность IV MER, PIP/TAZO или FEP.
- Оценить потенциальное защитное действие SYN-004 на кишечный микробиом реципиентов алло-HCT, получавших внутривенное введение MER, PIP/TAZO или FEP.
- Получить предварительную информацию о потенциальных терапевтических преимуществах и результатах лечения SYN-004 у реципиентов алло-HCT, получавших внутривенное введение MER, PIP/TAZO или FEP.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Дизайн исследования:
Это одноцентровое, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование фазы 1b/2a для оценки безопасности, переносимости и потенциальной эффективности перорально вводимого SYN-004 у взрослых реципиентов алло-HCT. Участники будут рандомизированы в соотношении 2:1 для получения SYN-004 или плацебо в блоках по три, стратифицированных на три когорты на основе назначенного в исследовании антибиотика (MER, пиперациллин/тазобактам [PIP/TAZO], FEP), который будет вводиться, если лечащие врачи определят начало лечения. показаны антибиотики широкого спектра действия. Таким образом, будет шесть групп, основанных на когорте антибиотиков и рандомизированном назначении исследуемого препарата:
Группа 1: плацебо + в/в MER (n=4) (контроль MER). Группа 2: SYN-004 + в/в MER (n=8) (лечение MER). Группа 3: плацебо + в/в PIP/TAZO (n=4) (контроль PIP/TAZO). Группа 4: SYN-004 + в/в PIP/TAZO (n=8) (лечение PIP/TAZO). Группа 5: плацебо + в/в ФЭП (n=4) (контроль ФЭП). Группа 6: SYN-004 + в/в ФЭП (n=8) (лечение ФЭП). Назначенные в исследовании антибиотики будут дозироваться следующим образом (при необходимости с поправкой на функцию почек): MER 1 грамм каждые 8 часов, PIP/TAZO 4,5 грамма каждые 6 часов, FEP 1 грамм каждые 8 часов. Участников, получавших SYN-004 (группы 2, 4 и 6), сравнивали с участниками контрольной группы, получавшими плацебо (группы 1, 3 и 5 соответственно). Исследование будет проводиться поэтапно, начиная с групп 1 и 2, которым будет назначено MER, если будут показаны антибиотики. MER является первой когортой, поскольку ожидается, что противоинфекционная эффективность MER не пострадает, если SYN-004 будет абсорбироваться системно. Начисление для групп 3 и 4 (когорта PIP/TAZO) начнется только после рассмотрения данных из групп 1 и 2 Комитетом по мониторингу данных и безопасности (DSMC) и согласия на продолжение. PIP/TAZO является следующей когортой, поскольку TAZO является ингибитором бета-лактамазы. Таким образом, в маловероятном случае системной абсорбции SYN-004 системные концентрации TAZO должны быть достаточными для ингибирования любого абсорбированного SYN-004. Начисление для когорты FEP начнется после утверждения обзором DSMC результатов групп 3 и 4.
Пациенты, которым планируется провести алло-HCT, будут иметь право на участие в исследовании и могут быть включены в исследование в любое время с момента, когда станет известно, что они будут проходить HCT, до +1 дня после HCT (день начала приема исследуемого препарата). Письменное информированное согласие будет получено всеми пациентами. Чтобы засчитать 36 участников, участник исследования должен получить не менее 80% запланированных доз исследуемого препарата с момента начала исследования назначенных антибиотиков до второй оценки фармакокинетики антибиотика (7–9 дней одновременного приема исследуемого препарата и назначенного в исследовании антибиотика). . Дополнительные участники будут зачислены для замены участников, которые не соответствуют критериям для зачисления в целевое исследование до тех пор, пока целевое зачисление не будет достигнуто.
В этом исследовании фазы 1b/2a будет использоваться режим дозирования SYN-004 (150 мг, перорально, каждые 6 часов), который использовался в предыдущих клинических испытаниях фазы 1 и фазы 2 на здоровых добровольцах и пациентах с ИНДП. Первая доза исследуемого препарата будет вводиться в день +1 после HCT и будет продолжаться до тех пор, пока не будут соблюдены критерии прекращения приема исследуемого препарата.
Исследование будет состоять из двух периодов: периода лечения и периода наблюдения.
- Период лечения будет определяться как время от первой дозы исследуемого препарата до последней дозы. Для участников, которые не соответствуют критериям досрочного прекращения, прием исследуемого препарата будет продолжаться в течение 72 часов после последней дозы MER, PIP/TAZO или FEP.
Последующий период начинается после прекращения приема исследуемого препарата и делится на три части:
- Часть A: до 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
- Часть B: с конца части A до дня +180 после HCT
- Часть C: с конца части B до дня +365 после HCT Пациенты, включенные в исследование, будут получать кондиционирование и HCT в соответствии с их планом лечения. Лихорадка и время начала приема антибиотиков будут определяться в соответствии с местными стандартами ухода за пациентами. Прекращение антибактериальной терапии и/или изменение антибактериальной терапии остается на усмотрение лечащего врача.
Все участники будут оцениваться, как указано в Графике оценок. В заранее определенные моменты во время исследования, как указано в SOA, образцы крови, мочи, фекальные мазки и образцы кала будут собираться для указанных анализов.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Missouri
-
St Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Участник предоставляет письменное информированное согласие.
- Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет, подвергающиеся миелоаблативной алло-HCT по поводу гематологического злокачественного новообразования или миелопролиферативного заболевания.
- Участник может принимать лекарственную форму SYN-004 (твердая капсула размера 0).
Критерий исключения:
- Аллергия(и) на MER, PIP, TAZO или FEP.
- Аллергия на SYN-004 или его компоненты в анамнезе.
- Допущены к HCT и начали принимать MER, PIP/TAZO или FEP до включения в настоящее исследование.
- В настоящее время включен в другое интервенционное клиническое исследование или получил исследуемое лекарство или устройство в течение 30 дней или в течение периода времени, соответствующего периоду вымывания 5 периодов полувыведения до подписания Формы информированного согласия, в зависимости от того, что дольше.
- Реципиенты трансплантации пуповинной крови.
- Основное состояние, требующее HCT, не находится в стадии ремиссии (в соответствии с определениями Международной рабочей группы), за исключением миелодиспластического синдрома и лимфомы, если эти состояния реагируют на химиотерапию.
- Клиренс креатинина <60 мл/мин/1,73 м² по расчету Кокрофта-Голта.
- Фракция сердечного выброса <50%.
- Цирроз печени, билирубин > 1,5-кратного верхнего предела нормы или АСТ/АЛТ > 2,5-кратного верхнего предела нормы.
- История веноокклюзионной болезни (VOD) или печеночного синусоидального обструктивного синдрома (SOS).
- DLCO и/или FEV1 ≤80% от нормы.
- Хроническая инфекция ВИЧ или ВГВ.
- Инвазивная грибковая инфекция, не отвечающая на лечение во время HCT.
- Известная активная бактериальная или вирусная инфекция во время HCT.
- CDI за предшествующие 6 месяцев.
- Невозможно соблюдать протокол исследования, установленный основным исследователем.
- Активное желудочно-кишечное (ЖКТ) кровотечение во время ТГСК.
- Колэктомия в анамнезе или синдром короткой кишки.
- Беременные или кормящие грудью.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо + внутривенно меропенем
Плацебо, пероральное введение, 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с дня +1 после HCT до 72 часов после завершения внутривенного введения меропенема (MER)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
|
Активный компаратор: SYN-004 + Меропенем внутривенно
SYN-004, пероральное введение, 150 мг 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с дня +1 после HCT до 72 часов после завершения внутривенного введения меропенема (MER)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо + внутривенно пиперациллин/тазобактам
Плацебо, пероральное введение, 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с дня +1 после HCT до 72 часов после завершения внутривенного введения пиперациллина/тазобактама (PIP/TAZO)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
|
Активный компаратор: SYN-004 + внутривенно пиперациллин/тазобактам
SYN-004, пероральное введение, 150 мг 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с дня +1 после HCT до 72 часов после завершения внутривенного введения пиперациллина/тазобактама (PIP/TAZO)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо + внутривенно цефепим
Плацебо, пероральное введение, 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с дня +1 после HCT и до 72 часов после завершения внутривенного введения цефепима (FEP)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
|
Активный компаратор: SYN-004 + Цефепим
SYN-004, пероральное введение, 150 мг 4 раза в день (каждые 6 часов), начиная с +1 дня после HCT и до 72 часов после завершения внутривенного введения цефепима (FEP)
|
SYN-004 представляет собой пероральную форму рекомбинантной бета-лактамазы класса А, которая гидролизует бета-лактамное кольцо чувствительных к антибиотикам антибиотиков, которые выделяются в кишечник.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
SYN-004 системная абсорбция
Временное ограничение: Не более 28 дней
|
Оцените потенциальную системную абсорбцию SYN-004 (если есть) путем измерения концентрации SYN-004 в плазме.
|
Не более 28 дней
|
|
Системные концентрации антибиотиков
Временное ограничение: До 8 часов после внутривенного введения антибиотика
|
Оцените потенциальное влияние SYN-004 на системные концентрации антибиотиков путем измерения уровней MER, PIP и FEP в плазме и определения площади под кривой для концентраций антибиотиков и времени (T) концентрации антибиотика выше минимальной ингибирующей концентрации (MIC) (T> MIC). ) с использованием пограничного значения МИК чувствительности Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) для Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa для каждого отдельного участника
|
До 8 часов после внутривенного введения антибиотика
|
|
Бактериемия
Временное ограничение: Ежедневно во время лечения и еженедельно до 30 дней после прекращения приема SYN-004 или плацебо.
|
Оцените частоту инфекций кровотока (бактериемии) организмом, чувствительным к MER, PIP/TAZO или FEP, при одновременном приеме SYN-004 с антибиотиком, к которому восприимчив организм, при этом бактериемия связана с клинической инфекцией с адекватным контролем источника (если применимо) и не связанные с устройством
|
Ежедневно во время лечения и еженедельно до 30 дней после прекращения приема SYN-004 или плацебо.
|
|
Бактериальные кишечные инфекции
Временное ограничение: Ежедневно во время лечения и еженедельно до 30 дней после прекращения приема SYN-004 или плацебо.
|
Оценить частоту и тяжесть бактериальных кишечных инфекций, отличных от ИКД (таких как тифлит, нейтропенический энтероколит или дивертикулит), во время приема исследуемого препарата и назначенного в исследовании антибиотика
|
Ежедневно во время лечения и еженедельно до 30 дней после прекращения приема SYN-004 или плацебо.
|
|
Нежелательные явления 3 или 4 степени
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
Оцените переносимость SYN-004 и нежелательных явлений 3 или 4 степени в течение 30 дней после последней дозы SYN-004.
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
Общая выживаемость через 30 дней после последней дозы SYN-004
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Отказ первой линии PIP/TAZO или FEP
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
Оцените количество участников исследования, у которых терапия первой линии PIP/TAZO или FEP неэффективна и требуется терапия второй линии другим антибиотиком.
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо
|
|
Защита микробиома кишечника
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить способность SYN-004 защищать микробиом кишечника (определяемый по изменениям по сравнению с исходным уровнем в составе бактериального сообщества, метаболическом потенциале микробиома и резистому антибиотика) у участников исследования, получавших PIP/TAZO или FEP, и подтвердить отсутствие защиты у участники исследования, получавшие MER в срок до 30 дней после последней дозы SYN-004 (и до 180 дней после HCT)
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Концентрация 3-индоксилсульфата в моче
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить концентрацию 3-индоксилсульфата в моче в качестве биомаркера фекальных уровней видов Clostridium и Enterococcus в течение 30 дней после последней дозы SYN-004 (и 180 дней после HCT).
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Влияние на дозировку иммунодепрессантов
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить влияние SYN-004 на дозировку и уровни иммунодепрессантов, полученные при обычном уходе, в течение 30 дней после последней дозы SYN-004 (и 180 дней после HCT)
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Долгосрочная общая выживаемость
Временное ограничение: 180 и 365 дней после ТГСК
|
Общая выживаемость через 180 и 365 дней после ТГСК
|
180 и 365 дней после ТГСК
|
|
Безрецидивная выживаемость
Временное ограничение: 180 и 365 дней после ТГСК
|
Выживаемость без рецидивов через 30 дней после последней дозы SYN-004 (и через 180 и 365 дней после HCT)
|
180 и 365 дней после ТГСК
|
|
Заболеваемость оРТПХ
Временное ограничение: 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и 180 дней после HCT
|
Заболеваемость оРТПХ через 30 дней после последней дозы SYN-004 (и через 180 дней после HCT)
|
30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и 180 дней после HCT
|
|
РТПХ и безрецидивная выживаемость
Временное ограничение: 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и 180 и 365 дней после HCT
|
РТПХ и выживаемость без рецидивов через 30 дней после последней дозы SYN-004 (и через 180 и 365 дней после HCT)
|
30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и 180 и 365 дней после HCT
|
|
Заболеваемость ИКД
Временное ограничение: 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить заболеваемость ИКД до 30 дней после последней дозы SYN-004 (и до 180 дней после HCT)
|
30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Заболеваемость бактериемией MDRO и кандидемией
Временное ограничение: 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оцените частоту возникновения бактериемии MDRO и кандидемии до 30 дней после последней дозы SYN-004 (и до 180 дней после HCT)
|
30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Заболеваемость хронической РТПХ
Временное ограничение: 180 дней и 1 год после HCT
|
Оценить заболеваемость хронической РТПХ через 180 дней и 1 год после ТГСК.
|
180 дней и 1 год после HCT
|
|
Новая колонизация стула видами MDRO и Candida
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить скорость новой колонизации стула видами MDRO и Candida до 30 дней после последней дозы SYN-004 (и до 180 дней после HCT)
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Доминирование микробиома из-за MDRO
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оцените доминирование микробиома (определяемое как ≥30% всех видов бактерий, присутствующих в кишечном микробиоме) из-за MDRO в течение 30 дней после последней дозы SYN-004 (и 180 дней после HCT).
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
|
Новая колонизация C. difficile
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Оценить новую колонизацию C. difficile
|
До 30 дней после последней дозы SYN-004 или плацебо и до 180 дней после HCT
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SB-1-004-006
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .