SYN-004 Bezpieczeństwo i tolerancja u pacjentów Allo-HCT

Projekt badania:

Jest to jednoośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie fazy 1b/2a, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i potencjalnej skuteczności doustnie podawanego SYN-004 u dorosłych biorców allo-HCT. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup SYN-004 lub placebo w blokach po trzy osoby, podzielonych na trzy kohorty w oparciu o antybiotyk przypisany do badania (MER, piperacylina/tazobaktam [PIP/TAZO], FEP), który ma być podany, jeśli leczący klinicyści zdecydują o rozpoczęciu wskazane jest stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W związku z tym będzie sześć grup opartych na kohorcie antybiotykowej i losowym przydziale badanego leku:

Grupa 1: Placebo + IV MER (n=4) (kontrola MER). Grupa 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (leczenie MER). Grupa 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (kontrola PIP/TAZO). Grupa 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (leczenie PIP/TAZO). Grupa 5: Placebo + IV FEP (n=4) (kontrola FEP). Grupa 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (leczenie FEP). Antybiotyki przypisane do badania będą dawkowane w następujący sposób (w razie potrzeby dostosowane do czynności nerek): MER 1 gram co 8 godzin, PIP/TAZO 4,5 grama co 6 godzin, FEP 1 gram co 8 godzin. Uczestnicy leczeni SYN-004 (grupy 2, 4 i 6) zostaną porównani z uczestnikami kontrolnymi, którzy otrzymują placebo (grupy odpowiednio 1, 3 i 5). Badanie będzie prowadzone etapami, począwszy od grup 1 i 2, które zostaną przydzielone do otrzymywania MER, jeśli wskazane będą antybiotyki. MER jest pierwszą kohortą, ponieważ nie przewiduje się wpływu na skuteczność przeciwinfekcyjną MER, jeśli SYN-004 zostanie wchłonięty ogólnoustrojowo. Naliczanie dla grup 3 i 4 (kohorta PIP/TAZO) rozpocznie się dopiero po przejrzeniu danych z grup 1 i 2 przez Komitet ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMC) i wyrażeniu zgody na kontynuację. PIP/TAZO to następna kohorta, ponieważ TAZO jest inhibitorem beta-laktamazy. W związku z tym, w mało prawdopodobnym przypadku ogólnoustrojowego wchłaniania SYN-004, ogólnoustrojowe stężenia TAZO powinny być wystarczające do zahamowania wchłaniania SYN-004. Naliczanie dla kohorty FEP rozpocznie się po zatwierdzeniu przez DSMC przeglądu wyników z grup 3 i 4.

Pacjenci planowani do otrzymania allo-HCT będą kwalifikować się do włączenia do badania i mogą zostać włączeni w dowolnym momencie od chwili, gdy będzie wiadomo, że zostaną poddani HCT do dnia +1 po HCT (dzień rozpoczęcia stosowania badanego leku). Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich pacjentów. Aby zaliczyć do celu rejestracji 36 uczestników, uczestnik badania musi otrzymać co najmniej 80% zaplanowanych dawek leku badanego od rozpoczęcia stosowania antybiotyków przypisanych do badania do drugiej oceny farmakokinetycznej antybiotyku (7-9 dni równoczesnego stosowania badanego leku i antybiotyku przypisanego do badania) . Dodatkowi uczestnicy zostaną zapisani w celu zastąpienia uczestników, którzy nie spełniają kryteriów zaliczania do celu rejestracji w badaniu do czasu osiągnięcia celu rejestracji.

W tym badaniu fazy 1b/2a będzie stosowany schemat dawkowania SYN-004 (150 mg, doustnie, co 6 godzin) stosowany w poprzednich badaniach klinicznych fazy 1 i fazy 2 u zdrowych ochotników i pacjentów z LRTI. Pierwsza dawka badanego leku zostanie podana w dniu +1 po HCT i będzie kontynuowana do momentu spełnienia kryteriów przerwania stosowania badanego leku.

Badanie będzie składało się z dwóch okresów: Okresu leczenia i Okresu obserwacji.

1. Okres leczenia zostanie zdefiniowany jako czas od pierwszej dawki badanego leku do ostatniej dawki. W przypadku uczestników, którzy nie spełniają kryteriów wcześniejszego przerwania leczenia, podawanie badanego leku będzie kontynuowane przez 72 godziny po ostatniej dawce MER, PIP/TAZO lub FEP.

2. Okres obserwacji rozpoczyna się po zaprzestaniu dawkowania badanego leku i jest podzielony na trzy części:

   • Część A: do 30 dni po odstawieniu badanego leku
   • Część B: od końca Części A do dnia +180 po HCT
   • Część C: od końca części B do dnia +365 po HCT Pacjenci włączeni do badania otrzymają kondycjonowanie i HCT zgodnie z ich planem leczenia. Gorączka i czas rozpoczęcia antybiotykoterapii zostaną określone zgodnie z lokalnymi standardami opieki nad pacjentami. Zaprzestanie antybiotykoterapii i/lub zmiany antybiotykoterapii będą podejmowane według uznania lekarza prowadzącego.

Wszyscy uczestnicy zostaną ocenieni zgodnie z Harmonogramem ocen. W ustalonych punktach podczas badania, jak określono w SOA, zostaną pobrane próbki krwi, próbki moczu, wymazy kału i próbki kału do wskazanych analiz.