SYN-004 Veiligheid en verdraagbaarheid bij Allo-HCT-onderwerpen

Studieontwerp:

Dit is een single-center, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1b/2a-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële werkzaamheid van oraal toegediende SYN-004 bij volwassen allo-HCT-ontvangers te beoordelen. Deelnemers worden 2:1 gerandomiseerd naar SYN-004 of placebo in blokken van drie, gestratificeerd in drie cohorten op basis van het aan de studie toegewezen antibioticum (MER, piperacilline/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) dat moet worden toegediend als de behandelende clinici de start bepalen van breedspectrumantibiotica is geïndiceerd. Als zodanig zullen er zes groepen zijn op basis van het antibioticumcohort en de gerandomiseerde toewijzing van het onderzoeksgeneesmiddel:

Groep 1: Placebo + IV MER (n=4) (MER-controle). Groep 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (MER-behandeling). Groep 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (PIP/TAZO-controle). Groep 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (PIP/TAZO-behandeling). Groep 5: Placebo + IV FEP (n=4) (FEP-controle). Groep 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (FEP-behandeling). Door de studie toegewezen antibiotica zullen als volgt worden gedoseerd (indien nodig aangepast aan de nierfunctie): MER 1 gram elke 8 uur, PIP/TAZO 4,5 gram elke 6 uur, FEP 1 gram elke 8 uur. Met SYN-004 behandelde deelnemers (groepen 2, 4 en 6) zullen worden vergeleken met controledeelnemers die placebo krijgen (respectievelijk groepen 1, 3 en 5). De studie zal in fasen worden uitgevoerd, beginnend met Groep 1 en 2 die zullen worden toegewezen om MER te ontvangen als antibiotica geïndiceerd zijn. MER is het eerste cohort omdat niet wordt verwacht dat de anti-infectieuze werkzaamheid van MER wordt beïnvloed als SYN-004 systemisch wordt geabsorbeerd. De opbouw voor groep 3 en 4 (PIP/TAZO-cohort) begint pas na beoordeling van de gegevens van groep 1 en 2 door het Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) en akkoord om verder te gaan. PIP/TAZO is het volgende cohort omdat TAZO een bètalactamaseremmer is. Als zodanig zouden, in het onwaarschijnlijke geval van systemische absorptie van SYN-004, de systemische TAZO-concentraties voldoende moeten zijn om eventueel geabsorbeerd SYN-004 te remmen. De opbouw voor het FEP-cohort begint na goedkeuring door de DSMC's beoordeling van de resultaten van groep 3 en 4.

Patiënten die van plan zijn een allo-HCT te krijgen, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek en kunnen op elk moment worden ingeschreven vanaf het moment dat bekend is dat ze HCT zullen ondergaan tot dag +1 na HCT (dag waarop het onderzoeksgeneesmiddel start). Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door alle patiënten. Om mee te tellen voor het inschrijvingsdoel van 36 deelnemers, moet een studiedeelnemer ten minste 80% van de geplande doses van het studiegeneesmiddel ontvangen vanaf de start van de aan de studie toegewezen antibiotica tot en met de tweede farmacokinetische beoordeling van het antibioticum (7-9 dagen van gelijktijdige studiemedicatie en aan de studie toegewezen antibioticum). . Extra deelnemers zullen worden ingeschreven ter vervanging van deelnemers die niet voldoen aan de criteria om mee te tellen voor het doel van de studie-inschrijving totdat het doel van de inschrijving is bereikt.

Deze fase 1b/2a-studie zal het doseringsregime SYN-004 (150 mg, PO, q6h) gebruiken dat werd gebruikt in eerdere klinische fase 1- en fase 2-onderzoeken bij gezonde vrijwilligers en patenten met LLWI's. De eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend op dag +1 na HCT en wordt voortgezet totdat aan de criteria voor stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel is voldaan.

Het onderzoek zal bestaan ​​uit twee periodes: de behandelperiode en de follow-upperiode.

1. De behandelingsperiode wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosis. Voor deelnemers die niet voldoen aan de criteria voor vroegtijdige stopzetting, wordt het studiegeneesmiddel gedurende 72 uur na de laatste dosis MER, PIP/TAZO of FEP voortgezet.

2. De follow-upperiode begint na stopzetting van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel en bestaat uit drie delen:

   • Deel A: tot 30 dagen nadat de studiemedicatie is stopgezet
   • Deel B: vanaf het einde van deel A tot dag +180 na HCT
   • Deel C: vanaf het einde van deel B tot dag +365 na HCT Patiënten die deelnemen aan het onderzoek krijgen conditionering en HCT volgens hun behandelplan. Koorts en tijdstip waarop antibiotica worden gestart, worden bepaald volgens de lokale zorgstandaard voor patiënten. Het staken van de antibiotische therapie en/of het wijzigen van de antibiotische therapie is ter beoordeling van de behandelend arts.

Alle deelnemers worden beoordeeld zoals beschreven in het beoordelingsschema. Op vooraf bepaalde punten tijdens het onderzoek, zoals beschreven in de SOA, worden bloedmonsters, urinemonsters, fecale uitstrijkjes en fecale monsters verzameld voor de aangegeven analyses.