SYN-004 Seguridad y tolerabilidad en sujetos Allo-HCT

Diseño del estudio:

Este es un estudio de fase 1b/2a doble ciego, controlado con placebo, de un solo centro para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia potencial de SYN-004 administrado por vía oral en receptores adultos de alo-HCT. Los participantes serán aleatorizados 2:1 a SYN-004 o placebo en bloques de tres, estratificados en tres cohortes según el antibiótico asignado al estudio (MER, piperacilina/tazobactam [PIP/TAZO], FEP) que se administrará si los médicos tratantes determinan el inicio Está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro. Como tal, habrá seis grupos según la cohorte de antibióticos y la asignación aleatoria del fármaco del estudio:

Grupo 1: Placebo + MER IV (n=4) (control MER). Grupo 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (tratamiento MER). Grupo 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (control PIP/TAZO). Grupo 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (tratamiento PIP/TAZO). Grupo 5: Placebo + IV FEP (n=4) (control FEP). Grupo 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (tratamiento FEP). Los antibióticos asignados al estudio se dosificarán de la siguiente manera (ajustados según la función renal según sea necesario): MER 1 gramo cada 8 horas, PIP/TAZO 4,5 gramos cada 6 horas, FEP 1 gramo cada 8 horas. Los participantes tratados con SYN-004 (Grupos 2, 4 y 6) se compararán con los participantes de control que reciben placebo (Grupos 1, 3 y 5, respectivamente). El estudio se llevará a cabo en etapas, comenzando con los Grupos 1 y 2 que serán asignados para recibir MER si se indican antibióticos. MER es la primera cohorte porque no se prevé que la eficacia antiinfecciosa de MER se vea afectada si SYN-004 se absorbe sistémicamente. La acumulación para los Grupos 3 y 4 (cohorte PIP/TAZO) comenzará solo después de la revisión de los datos de los Grupos 1 y 2 por parte del Comité de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMC) y el acuerdo para proceder. PIP/TAZO es la siguiente cohorte porque TAZO es un inhibidor de la betalactamasa. Como tal, en el improbable caso de absorción sistémica de SYN-004, las concentraciones sistémicas de TAZO deberían ser suficientes para inhibir cualquier SYN-004 absorbido. La acumulación para la cohorte FEP comenzará después de la aprobación de la revisión de los resultados de los grupos 3 y 4 por parte del DSMC.

Los pacientes que planean recibir un alo-HCT serán elegibles para la inscripción en el estudio y pueden inscribirse en cualquier momento desde que se sabe que se someterán a la HCT hasta el día +1 después de la HCT (día de inicio del fármaco del estudio). Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Para contar hacia el objetivo de inscripción de 36 participantes, un participante del estudio debe recibir al menos el 80 % de las dosis programadas del fármaco del estudio desde el inicio de los antibióticos asignados al estudio hasta la segunda evaluación farmacocinética del antibiótico (7 a 9 días del fármaco del estudio concomitante y el antibiótico asignado al estudio). . Se inscribirán participantes adicionales para reemplazar a los participantes que no cumplan con los criterios para contar para la meta de inscripción en el estudio hasta que se logre la meta de inscripción.

Este estudio de Fase 1b/2a utilizará el régimen de dosificación SYN-004 (150 mg, PO, q6h) utilizado en ensayos clínicos anteriores de Fase 1 y Fase 2 en voluntarios sanos y pacientes con IVRI. La primera dosis del fármaco del estudio se administrará el día +1 después del TCH y se continuará hasta que se cumplan los Criterios para la interrupción del fármaco del estudio.

El estudio constará de dos periodos: el Periodo de Tratamiento y el Periodo de Seguimiento.

1. El Período de tratamiento se definirá como el tiempo desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta la última dosis. Para los participantes que no cumplan con los criterios para la interrupción temprana, se continuará con el fármaco del estudio durante 72 horas después de la última dosis de MER, PIP/TAZO o FEP.

2. El Período de seguimiento comienza después de la suspensión de la dosificación del fármaco del estudio y se divide en tres partes:

   • Parte A: hasta 30 días después de la suspensión del fármaco del estudio
   • Parte B: desde el final de la Parte A hasta el día +180 después de HCT
   • Parte C: desde el final de la Parte B hasta el día +365 después del HCT Los pacientes inscritos en el estudio recibirán acondicionamiento y HCT de acuerdo con su plan de tratamiento. La fiebre y la hora de inicio del antibiótico se definirán según el estándar local de atención de los pacientes. El cese de la terapia con antibióticos y/o los cambios en la terapia con antibióticos quedarán a criterio del médico tratante.

Todos los participantes serán evaluados como se describe en el Programa de Evaluaciones. En puntos predeterminados durante el estudio, como se describe en el SOA, se recolectarán muestras de sangre, muestras de orina, hisopos fecales y muestras fecales para los análisis indicados.