SYN-004 Sicherheit und Verträglichkeit bei Allo-HCT-Patienten

Studiendesign:

Hierbei handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde Phase-1b/2a-Studie mit einem Zentrum zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und potenziellen Wirksamkeit von oral verabreichtem SYN-004 bei erwachsenen Allo-HCT-Empfängern. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 zu SYN-004 oder Placebo in Dreierblöcken randomisiert und in drei Kohorten stratifiziert, basierend auf dem in der Studie zugewiesenen Antibiotikum (MER, Piperacillin/Tazobactam [PIP/TAZO], FEP), das verabreicht werden soll, wenn die behandelnden Ärzte den Beginn festlegen Die Gabe von Breitbandantibiotika ist angezeigt. Daher wird es sechs Gruppen basierend auf der Antibiotika-Kohorte und der randomisierten Zuweisung des Studienmedikaments geben:

Gruppe 1: Placebo + IV MER (n=4) (MER-Kontrolle). Gruppe 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (MER-Behandlung). Gruppe 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (PIP/TAZO-Kontrolle). Gruppe 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (PIP/TAZO-Behandlung). Gruppe 5: Placebo + IV FEP (n=4) (FEP-Kontrolle). Gruppe 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (FEP-Behandlung). Studienzugeordnete Antibiotika werden wie folgt dosiert (je nach Bedarf an die Nierenfunktion angepasst): MER 1 Gramm alle 8 Stunden, PIP/TAZO 4,5 Gramm alle 6 Stunden, FEP 1 Gramm alle 8 Stunden. Mit SYN-004 behandelte Teilnehmer (Gruppen 2, 4 und 6) werden mit Kontrollteilnehmern verglichen, die ein Placebo erhalten (Gruppen 1, 3 bzw. 5). Die Studie wird in Etappen durchgeführt, beginnend mit den Gruppen 1 und 2, denen die Behandlung mit MER zugeteilt wird, wenn Antibiotika angezeigt sind. MER ist die erste Kohorte, da davon ausgegangen wird, dass die antiinfektiöse Wirksamkeit von MER nicht beeinträchtigt wird, wenn SYN-004 systemisch absorbiert wird. Die Rückstellung für die Gruppen 3 und 4 (PIP/TAZO-Kohorte) beginnt erst nach Prüfung der Daten aus den Gruppen 1 und 2 durch das Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) und der Zustimmung zum Fortfahren. PIP/TAZO ist die nächste Kohorte, da TAZO ein Beta-Lactamase-Inhibitor ist. Daher sollten im unwahrscheinlichen Fall einer systemischen Absorption von SYN-004 die systemischen TAZO-Konzentrationen ausreichen, um jegliches absorbierte SYN-004 zu hemmen. Die Rückstellung für die FEP-Kohorte beginnt nach der Genehmigung der Ergebnisse der Gruppen 3 und 4 durch das DSMC.

Patienten, die eine allo-HCT erhalten möchten, haben Anspruch auf die Aufnahme in die Studie und können jederzeit ab dem Zeitpunkt, an dem bekannt ist, dass sie sich einer HCT unterziehen werden, bis zum Tag +1 nach der HCT (Tag des Beginns der Studienmedikation) aufgenommen werden. Alle Patienten erhalten eine schriftliche Einverständniserklärung. Um auf das Einschreibungsziel von 36 Teilnehmern angerechnet zu werden, muss ein Studienteilnehmer mindestens 80 % der geplanten Dosen des Studienmedikaments vom Beginn der der Studie zugewiesenen Antibiotika bis zur zweiten pharmakokinetischen Beurteilung des Antibiotikums erhalten (7–9 Tage gleichzeitige Einnahme des Studienmedikaments und der Studie zugewiesenen Antibiotika). . Es werden zusätzliche Teilnehmer eingeschrieben, um Teilnehmer zu ersetzen, die die Kriterien für die Anrechnung auf die Zielstudieneinschreibung nicht erfüllen, bis die Zieleinschreibung erreicht ist.

In dieser Phase-1b/2a-Studie wird das SYN-004-Dosierungsschema (150 mg, p.o., alle 6 Stunden) verwendet, das in früheren klinischen Studien der Phasen 1 und 2 an gesunden Freiwilligen und Patienten mit LRTIs verwendet wurde. Die erste Dosis des Studienmedikaments wird am Tag +1 nach der HCT verabreicht und wird fortgesetzt, bis die Kriterien für den Abbruch des Studienmedikaments erfüllt sind.

Die Studie besteht aus zwei Zeiträumen: dem Behandlungszeitraum und dem Nachbeobachtungszeitraum.

1. Der Behandlungszeitraum wird als die Zeit von der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis definiert. Für Teilnehmer, die die Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch nicht erfüllen, wird das Studienmedikament 72 Stunden nach der letzten Dosis von MER, PIP/TAZO oder FEP fortgesetzt.

2. Die Nachbeobachtungszeit beginnt nach Beendigung der Dosierung des Studienmedikaments und gliedert sich in drei Teile:

   • Teil A: bis zu 30 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments
   • Teil B: vom Ende von Teil A bis zum Tag +180 nach der HCT
   • Teil C: vom Ende von Teil B bis zum Tag +365 nach der HCT. In die Studie aufgenommene Patienten erhalten Konditionierung und HCT gemäß ihrem Behandlungsplan. Fieber und Zeitpunkt des Antibiotika-Einsatzes werden gemäß dem örtlichen Versorgungsstandard der Patienten definiert. Die Beendigung der Antibiotikatherapie und/oder eine Änderung der Antibiotikatherapie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Alle Teilnehmer werden gemäß dem Bewertungsplan bewertet. Zu festgelegten Zeitpunkten während der Studie, wie in der SOA beschrieben, werden Blutproben, Urinproben, Stuhlabstriche und Stuhlproben für die angegebenen Analysen entnommen.