SYN-004 Bezpečnost a snášenlivost u subjektů Allo-HCT

Studovat design:

Toto je jednocentrová, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 1b/2a k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a potenciální účinnosti perorálně podávaného SYN-004 u dospělých příjemců allo-HCT. Účastníci budou randomizováni v poměru 2:1 k SYN-004 nebo placebu v blocích po třech, stratifikováni do tří kohort na základě studie přiděleného antibiotika (MER, piperacilin/tazobaktam [PIP/TAZO], FEP), které mají být podávány, pokud ošetřující lékaři určí zahájení léčby. je indikováno podávání širokospektrých antibiotik. Bude tedy existovat šest skupin na základě antibiotické kohorty a randomizovaného přiřazení studovaného léku:

Skupina 1: Placebo + IV MER (n=4) (kontrola MER). Skupina 2: SYN-004 + IV MER (n=8) (léčba MER). Skupina 3: Placebo + IV PIP/TAZO (n=4) (kontrola PIP/TAZO). Skupina 4: SYN-004 + IV PIP/TAZO (n=8) (léčba PIP/TAZO). Skupina 5: Placebo + IV FEP (n=4) (kontrola FEP). Skupina 6: SYN-004 + IV FEP (n=8) (ošetření FEP). Antibiotika přidělená ve studii se budou dávkovat následovně (upraveno podle funkce ledvin podle potřeby): MER 1 gram každých 8 hodin, PIP/TAZO 4,5 gramu každých 6 hodin, FEP 1 gram každých 8 hodin. Účastníci léčení SYN-004 (skupiny 2, 4 a 6) budou porovnáni s kontrolními účastníky, kteří dostávají placebo (skupiny 1, 3 a 5, v tomto pořadí). Studie bude prováděna ve fázích, počínaje skupinami 1 a 2, kterým bude přidělen MER, pokud jsou indikována antibiotika. MER je první kohortou, protože se nepředpokládá, že by byla ovlivněna protiinfekční účinnost MER, pokud je SYN-004 absorbován systémově. Časové rozlišení pro skupiny 3 a 4 (kohorta PIP/TAZO) začne až po přezkoumání údajů ze skupin 1 a 2 Výborem pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMC) a souhlasu s pokračováním. PIP/TAZO je další kohorta, protože TAZO je inhibitor beta-laktamázy. Jako takové by v nepravděpodobném případě systémové absorpce SYN-004 měly být systémové koncentrace TAZO dostatečné k inhibici jakéhokoli absorbovaného SYN-004. Časové rozlišení pro kohortu RVP začne po schválení přezkoumáním výsledků ze skupin 3 a 4 DSMC.

Pacienti, u nichž je plánováno podstoupit allo-HCT, budou způsobilí pro zařazení do studie a mohou být zařazeni kdykoli od doby, kdy je známo, že podstoupí HCT, do dne +1 po HCT (den zahájení studie léku). Všichni pacienti obdrží písemný informovaný souhlas. Aby se započítalo do cílového počtu 36 účastníků, musí účastník studie dostat alespoň 80 % plánovaných dávek studovaného léku od zahájení studie zařazených antibiotik do druhého hodnocení farmakokinetiky antibiotik (7–9 dní souběžného podávání studovaného léku a antibiotika přiřazeného ke studii) . Budou zapsáni další účastníci, kteří nahradí účastníky, kteří nesplňují kritéria pro započítání do cílového zápisu do studie, dokud nebude dosaženo cílového zápisu.

Tato studie fáze 1b/2a bude používat dávkovací režim SYN-004 (150 mg, PO, každých 6 hodin) použitý v předchozích klinických studiích fáze 1 a fáze 2 u zdravých dobrovolníků a pacientů s LRTI. První dávka studovaného léčiva bude podána v den +1 po HCT a bude se v ní pokračovat, dokud nebudou splněna kritéria pro ukončení léčby studovaným léčivem.

Studie se bude skládat ze dvou období: Období léčby a Období následného sledování.

1. Období léčby bude definováno jako doba od první dávky studovaného léčiva do poslední dávky. U účastníků, kteří nesplňují kritéria pro předčasné ukončení, bude studovaný lék pokračovat 72 hodin po poslední dávce MER, PIP/TAZO nebo FEP.

2. Období sledování začíná po ukončení podávání studovaného léku a je rozděleno do tří částí:

   • Část A: do 30 dnů po vysazení studovaného léku
   • Část B: od konce části A do dne +180 po HCT
   • Část C: od konce části B do dne +365 po HCT Pacienti zařazení do studie dostanou kondicionování a HCT podle jejich léčebného plánu. Horečka a doba zahájení podávání antibiotik budou definovány podle místního standardu péče o pacienty. Ukončení antibiotické terapie a/nebo změny antibiotické terapie bude na uvážení ošetřujícího lékaře.

Všichni účastníci budou hodnoceni tak, jak je uvedeno v Harmonogramu hodnocení. V předem určených bodech během studie, jak je uvedeno v SOA, budou odebrány vzorky krve, moči, výtěry stolice a vzorky stolice pro uvedené analýzy.