Effekten av Favipiravir i behandling av mild og moderat COVID-19-infeksjon i Nepal

COVID-19 står for 2019 novel coronavirus eller 2019-nCoV som er et nytt virus knyttet til samme familie av virus som Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), og derav kalt SARS-CoV-2. Det har blitt avslørt at SARS-CoV-2 har en genomsekvens som er 75% -80% identisk med den til SARS-CoV. Siden den første oppdagelsen i Wuhan, Kina i slutten av desember, har den nå blitt en pandemisk sykdom som krever mer enn ni hundre og førtifem tusen dødsfall over hele verden så langt. Flertallet av pasientene er asymptomatiske eller milde symptomatiske, og blir friske uten behandling. Mens det er uforholdsmessig høyere dødelighet blant eldre og personer med komorbiditeter som hypertensjon, diabetes, fedme, hjertesykdom eller immunkompromittert status. Den siste tiden har flere kurer blitt prøvd som antiviral medisin. Blant disse medisinene regnes Favipiravir som et bredspektret antiviralt middel med aktivitetsspekter mot et bredt spekter av RNA-virus, nemlig influensa, West Nile-virus, gulfebervirus, mat- og munnvirus, Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus og Alpha-virus. I USA, Japan og Kina er den godkjent for bruk ved resistent influensa. Når det gjelder bruk av Favipiravir ved COVID19, har det vært noen studier med begrensede data. Den tidligere kinesiske studien som sammenlignet mellom Favipiravir (35 pasienter) versus Lopinavir/Ritonavir (45 pasienter) blant milde til moderate tilfeller, viste en trend mot tidligere forbedring i CT-skanning og raskere viral clearance i Favipiravir-armen med relativt mindre bivirkninger. En annen randomisert klinisk studie i Kina utført på pasienter med COVID19-lungebetennelse (moderat) klarte ikke å vise en signifikant forskjell i klinisk utvinningsrate på dag 7 mellom Favipiravir (116 pasienter) versus Umifenovir (112 pasienter), men Favipiravir var assosiert med tidligere lindring av pyreksi og hoste i sammenligning En annen multisenter, åpen, randomisert fase II/III-studie utført i Russland på moderat COVID19-infeksjon som sammenligner Favipiravir med standardbehandling totalt 60 pasienter randomisert i tre behandlingsgrupper med 20 pasienter hver: Favipiravir 1600/600 mg, Favipiravir 1800/800 mg, eller standardbehandling (som inkluderte hydroksyklorokin eller klorokin versus lopinavir/ritonavir versus ingen etiotropisk behandling) konkluderte med at Favipiravir muliggjorde viral clearance hos 62,5 % pasienter innen 4 dager med gode sikkerhetsdata, uansett hvilken dosering som ble brukt. Det har vært en observasjonsstudie på 2141 pasienter i Japan som viste god bedring blant milde (som ikke krever oksygen), moderate (krever oksygen) eller yngre pasienter (59 år eller yngre), mens dårlig prognose ved alvorlige (krever mekanisk ventilasjon eller ECMO) eller eldre pasienter (60 år eller eldre). De vanligste bivirkningene var hyperurikemi (335 pasienter; 15,52 %) etterfulgt av leverskade eller unormale leverfunksjonsprøver (159 pasienter; 7,37 %) i denne studien. Tilsvarende ble den åpne randomiserte, multisenter kliniske studien utført med 150 pasienter for å evaluere effekten og sikkerheten til Favipiravir pluss standard støttebehandling (behandlingsarm Favipiravir, versus standard støttebehandling alene (kontrollarm) på tvers av syv kliniske steder i India.

Det ble evaluert blant milde til moderate pasienter, randomisert innen et 48 timers vindu etter testing av RT-PCR positiv for COVID-19. Pasientene fikk Favipiravir-tabeller på 3 600 mg (1 800 mg BID) (Dag 1) + 1 600 mg (800 mg BID) (Dag 2 eller senere) i opptil maksimalt 14 dager, sammen med standard støttebehandling. Resultatene fra denne fase 3-studien utført av Glenmark viste numerisk forbedring for det primære effektendepunktet med 28,6 % raskere viral clearance i den totale populasjonen (Hazard Ratio 1,367 [95 %CI 0,944,1,979); p=0,129). I tillegg oppnådde 69,8 % av pasientene i Favipiravir-behandlingsarmen klinisk helbredelse innen dag 4, som var statistisk signifikant sammenlignet med 44,9 % observert i kontrollgruppen (p=0,019). På samme måte ble Glenmarks Favipiravir godt tolerert uten alvorlige bivirkninger eller død i den Favipiravir-behandlede armen, men bivirkninger ble rapportert hos 26 pasienter i Favipiravir-behandlingsarmen. Imidlertid var bivirkninger milde til moderate, og ingen førte til seponering av medikamentet og dosejusteringer. Denne studien viste statistisk signifikant raskere tid til klinisk bedring med Favipiravir-behandling hos milde til moderate COVID-19-pasienter sammenlignet med kontrollgruppen. I tillegg ble en åpen, ikke-randomisert, før-etter kontrollert studie utført i en isolasjonsavdeling ved det nasjonale kliniske forskningssenteret for infeksjonssykdommer i Shenzhen, Kina.35 Pasienter ble registrert i FPV-armen og de 45 pasientene i kontrollarmen, alle baseline-karakteristikkene var sammenlignbare mellom de to armene. Fra 30. januar til 14. februar 2020 ble laboratoriebekreftede pasienter med COVID-19 fortløpende screenet, og kvalifiserte pasienter ble inkludert i FPV-delen av studien. Pasienter som opprinnelig hadde blitt behandlet med antiviral terapi med LPV/RTV fra 24. januar til 30. januar 2020 ble screenet, og kvalifiserte pasienter ble inkludert i studiens kontrollarm. Dosen var 1600 mg to ganger daglig på dag 1 og 600 mg to ganger daglig på dag 2-14. LPV/RTV (AbbVie Inc., 200 mg/50 mg per tablett) ble gitt oralt. Dosen var LPV 400 mg/RTV 100 mg to ganger daglig. Både FPV og LPV/RTV ble fortsatt til den virale clearance ble bekreftet eller til 14 d var passert. For de 35 pasientene som ble registrert i FPV-armen og de 45 pasientene i kontrollarmen, var alle baseline-karakteristika sammenlignbare mellom de to armene. En kortere viral clearance-tid ble funnet for FPV-armen versus kontrollarmen (median (interkvartilt område, IQR), 4 (2,5-9) d versus 11 (8-13) d, P < 0,001). FPV-armen viste også signifikant forbedring i brystavbildning sammenlignet med kontrollarmen, med en forbedringsrate på 91,43 % mot 62,22 % (P = 0,004). Etter justering for potensielle konfoundere, viste FPV-armen også en betydelig høyere forbedringsrate i brystavbildning. Multivariabel Cox-regresjon viste at FPV var uavhengig assosiert med raskere viral clearance. I tillegg ble det funnet færre bivirkninger i FPV-armen enn i kontrollarmen. I denne åpne før-etter-kontrollerte studien viste FPV bedre terapeutisk respons på COVID-19 når det gjelder sykdomsprogresjon og viral clearance. Disse foreløpige kliniske resultater gir nyttig informasjon om behandlinger for SARS-CoV-2-infeksjon. Doser av Favipiravir varierte bredt på tvers av studier, fra 400 mg opp til 6000 mg startdoser, med de mer vanlige regimene 1200 mg per dag, delt inn i doser to eller tre ganger daglig. 494 studier ble screenet, 55 studier vurdert for fulltekstkvalifisering, 29 studier ble inkludert. Hyperurikemi ble vist som bivirkninger.