Werkzaamheid van Favipiravir bij de behandeling van milde en matige COVID-19-infectie in Nepal

COVID-19 staat voor 2019 novel coronavirus of 2019-nCoV, een nieuw virus dat is gekoppeld aan dezelfde familie van virussen als Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), en daarom SARS-CoV-2 wordt genoemd. Er is onthuld dat SARS-CoV-2 een genoomsequentie heeft die 75%-80% identiek is aan die van SARS-CoV. Sinds de eerste ontdekking eind december in Wuhan, China, is het nu een pandemische ziekte geworden die tot nu toe wereldwijd meer dan negenhonderdvijfenveertigduizend doden heeft geëist. De meerderheid van de patiënten is asymptomatisch of mild symptomatisch en herstelt zonder enige behandeling. Terwijl er een onevenredig hogere mortaliteit is onder ouderen en mensen met comorbiditeiten zoals hypertensie, diabetes, obesitas, hartaandoeningen of een immuungecompromitteerde status. Onlangs zijn verschillende regimes geprobeerd als antiviraal geneesmiddel. Van deze geneesmiddelen wordt favipiravir beschouwd als een antiviraal middel met een breed spectrum, met een werkingsspectrum tegen een breed scala aan RNA-virussen, namelijk griep, westnijlvirus, gelekoortsvirus, voedsel- en mondvirus, flavivirus, arenavirus, bunyavirus en alfavirus. In de VS, Japan en China is het goedgekeurd voor gebruik bij resistente griep. Met betrekking tot het gebruik van Favipiravir bij COVID19 zijn er enkele onderzoeken geweest met beperkte gegevens. De eerdere Chinese studie waarin Favipiravir (35 patiënten) werd vergeleken met Lopinavir/Ritonavir (45 patiënten) bij milde tot matige gevallen toonde een trend naar eerdere verbetering van de CT-scan en snellere virale klaring in de favipiravir-arm met relatief minder bijwerkingen. Een ander gerandomiseerd klinisch onderzoek in China, uitgevoerd bij patiënten met COVID19-pneumonie (matig), kon geen significant verschil aantonen in klinisch herstelpercentage op dag 7 tussen Favipiravir (116 patiënten) versus Umifenovir (112 patiënten), maar Favipiravir werd geassocieerd met eerdere verlichting van pyrexie & hoest ter vergelijking Een andere multicenter, open-label, gerandomiseerde fase II/III-studie uitgevoerd in Rusland naar matige COVID19-infectie, waarbij Favipiravir werd vergeleken met de standaardbehandeling van in totaal 60 patiënten gerandomiseerd in drie behandelingsgroepen met elk 20 patiënten: Favipiravir 1600/600 mg, Favipiravir 1800/800 mg, of standaardzorg (inclusief hydroxychloroquine of chloroquine versus lopinavir/ritonavir versus geen etiotrope behandeling) concludeerde dat favipiravir virale klaring mogelijk maakte bij 62,5% van de patiënten binnen 4 dagen met goede veiligheidsgegevens, ongeacht welke dosering werd gebruikt. Er is een observationele studie uitgevoerd onder 2141 patiënten in Japan die een goed herstel liet zien bij milde (geen zuurstof nodig), matige (zuurstof nodig) of jongere patiënten (59 jaar of jonger), terwijl een slechte prognose bij ernstige (behoefte aan mechanische beademing of ECMO) of oudere patiënten (60 jaar of ouder). De meest voorkomende bijwerkingen waren hyperurikemie (335 patiënten; 15,52%) gevolgd door leverbeschadiging of leverfunctietestafwijkingen (159 patiënten; 7,37%) in deze studie. Evenzo werd de open-label gerandomiseerde, multicenter klinische studie uitgevoerd bij 150 patiënten om de werkzaamheid en veiligheid van Favipiravir plus standaard ondersteunende zorg te evalueren (favipiravir-behandelingsarm, versus alleen standaard ondersteunende zorg (controle-arm) op zeven klinische locaties in India.

Het werd geëvalueerd onder milde tot matige patiënten, gerandomiseerd binnen een tijdsbestek van 48 uur na het testen van RT-PCR-positief voor COVID-19. De patiënten kregen favipiravir-tabellen van 3.600 mg (1.800 mg tweemaal daags) (dag 1) + 1.600 mg (800 mg tweemaal daags) (dag 2 of later) gedurende maximaal 14 dagen, samen met standaard ondersteunende zorg. De resultaten van dit fase 3-onderzoek, uitgevoerd door Glenmark, lieten een numerieke verbetering zien voor het primaire werkzaamheidseindpunt met 28,6% snellere virale klaring in de totale populatie (Hazard Ratio 1,367 [95%CI 0,944,1,979]; p=0,129). Bovendien bereikte 69,8% van de patiënten in de favipiravir-behandelarm klinische genezing op dag 4, wat statistisch significant was in vergelijking met 44,9% waargenomen in de controlegroep (p=0,019). Evenzo werd favipiravir van Glenmark goed verdragen zonder ernstige bijwerkingen of overlijden in de met favipiravir behandelde arm, maar bijwerkingen werden gemeld bij 26 patiënten in de met favipiravir behandelde arm. De bijwerkingen waren echter mild tot matig en geen enkele leidde tot stopzetting van het geneesmiddel en doseringsaanpassingen. Deze studie toonde een statistisch significante snellere tijd tot klinische verbetering aan bij behandeling met favipiravir bij milde tot matige COVID-19-patiënten in vergelijking met de controlegroep. Bovendien werd een open-label, niet-gerandomiseerd, voor-na-gecontroleerd onderzoek uitgevoerd in een isolatieafdeling van het nationale klinische onderzoekscentrum voor infectieziekten in Shenzhen, China.35 patiënten was ingeschreven in de FPV-arm en de 45 patiënten in de controle-arm, waren alle basiskenmerken vergelijkbaar tussen de twee armen. Van 30 januari tot 14 februari 2020 werden door laboratoriumonderzoek bevestigde patiënten met COVID-19 achtereenvolgens gescreend en in aanmerking komende patiënten werden opgenomen in de FPV-arm van het onderzoek. Patiënten die aanvankelijk waren behandeld met antivirale therapie met LPV/RTV van 24 januari tot 30 januari 2020, werden gescreend en geschikte patiënten werden opgenomen in de controle-arm van het onderzoek. De dosis was 1600 mg tweemaal daags op dag 1 en 600 mg tweemaal daags op dag 2-14. LPV/RTV (AbbVie Inc., 200 mg/50 mg per tablet) werden oraal toegediend. De dosis was LPV 400 mg/RTV 100 mg tweemaal daags. Zowel FPV als LPV/RTV werden voortgezet totdat de virale klaring was bevestigd of totdat 14 dagen waren verstreken. Voor de 35 patiënten die deelnamen aan de FPV-arm en de 45 patiënten in de controle-arm, waren alle basiskenmerken vergelijkbaar tussen de twee armen. Er werd een kortere virale klaringstijd gevonden voor de FPV-arm versus de controle-arm (mediaan (interkwartielbereik, IQR), 4 (2,5-9) d versus 11 (8-13) d, P < 0,001). De FPV-arm vertoonde ook een significante verbetering in de beeldvorming van de borst in vergelijking met de controle-arm, met een verbeteringspercentage van 91,43% versus 62,22% (P = 0,004). Na correctie voor potentiële verstorende factoren vertoonde de FPV-arm ook een significant hoger verbeteringspercentage bij beeldvorming van de borstkas. Multivariabele Cox-regressie toonde aan dat FPV onafhankelijk geassocieerd was met snellere virale klaring. Bovendien werden er minder bijwerkingen gevonden in de FPV-arm dan in de controle-arm. In deze open-label voor-na gecontroleerde studie vertoonde FPV betere therapeutische reacties op COVID-19 in termen van ziekteprogressie en virale klaring. Deze voorlopige klinische resultaten bieden nuttige informatie over behandelingen voor SARS-CoV-2-infectie. Doses van favipiravir liepen sterk uiteen in studies, van 400 mg tot 6000 mg oplaaddoses, waarbij de meest voorkomende regimes 1200 mg per dag waren, opgesplitst in twee- of driemaal daagse doses. 494 studies werden gescreend, 55 studies beoordeeld op geschiktheid voor volledige tekst, 29 studies werden geïncludeerd. Hyperurikemie werd getoond als de bijwerkingen.