Skuteczność fawipirawiru w leczeniu łagodnej i umiarkowanej infekcji COVID-19 w Nepalu

COVID-19 oznacza nowy koronawirus 2019 lub 2019-nCoV, który jest nowym wirusem powiązanym z tą samą rodziną wirusów, co zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS), i stąd nazwany SARS-CoV-2. Ujawniono, że SARS-CoV-2 ma sekwencję genomu, która jest w 75%-80% identyczna z sekwencją SARS-CoV. Od pierwszego odkrycia w Wuhan w Chinach pod koniec grudnia stała się chorobą pandemiczną, która do tej pory spowodowała ponad dziewięćset czterdzieści pięć tysięcy zgonów na całym świecie. Większość pacjentów jest bezobjawowych lub z łagodnymi objawami i wraca do zdrowia bez żadnego leczenia. Podczas gdy istnieje nieproporcjonalnie wyższa śmiertelność wśród osób starszych i osób z chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie, cukrzyca, otyłość, choroby serca lub jakikolwiek stan obniżonej odporności. Ostatnio wypróbowano kilka schematów jako leków przeciwwirusowych. Wśród tych leków Favipirawir jest uważany za środek przeciwwirusowy o szerokim spektrum działania, wykazujący działanie przeciw szerokiej gamie wirusów RNA, takich jak grypa, wirus Zachodniego Nilu, wirus żółtej febry, wirus żywności i jamy ustnej, Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus i wirus Alpha. W USA, Japonii i Chinach został zatwierdzony do stosowania w opornej grypie. Jeśli chodzi o stosowanie Fawipirawiru w COVID19, przeprowadzono kilka badań z ograniczonymi danymi. Wcześniejsze chińskie badanie, w którym porównano Favipirawir (35 pacjentów) z Lopinawirem/Rytonawirem (45 pacjentów) wśród łagodnych do umiarkowanych przypadków, wykazało tendencję do wcześniejszej poprawy tomografii komputerowej i szybszego usuwania wirusa w grupie Favipirawiru przy porównywalnie mniejszych skutkach ubocznych. Inne randomizowane badanie kliniczne w Chinach przeprowadzone na pacjentach z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID19 (umiarkowane) nie wykazało istotnej różnicy we wskaźniku wyzdrowienia klinicznego w 7. dniu między fawipirawirem (116 pacjentów) a umifenowirem (112 pacjentów), jednak fawipirawir był związany z wcześniejszym złagodzeniem gorączki i kaszel w porównaniu Inne wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy II/III przeprowadzone w Rosji na umiarkowanym zakażeniu COVID19, porównujące Favipirawir ze standardową opieką łącznie 60 pacjentów przydzielonych losowo do trzech grup terapeutycznych po 20 pacjentów w każdej: Favipiravir 1600/600 mg, Favipiravir 1800/800 mg lub standardowa opieka (obejmująca hydroksychlorochinę lub chlorochinę w porównaniu z lopinawirem/rytonawirem w porównaniu z brakiem leczenia etiotropowego) wykazała, że ​​favipirawir umożliwił eliminację wirusa u 62,5% pacjentów w ciągu 4 dni z dobrymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa, niezależnie od zastosowanej dawki. Przeprowadzono badanie obserwacyjne na 2141 pacjentach w Japonii, które wykazało dobry powrót do zdrowia wśród łagodnych (niewymagających tlenu), umiarkowanych przypadków (wymagających tlenu) lub młodszych pacjentów (59 lat lub młodszych), podczas gdy złe rokowanie u pacjentów ciężkich (wymagających wentylacji mechanicznej lub ECMO) lub starszych pacjentów (60 lat lub starszych). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w tym badaniu były hiperurykemia (335 pacjentów; 15,52%), a następnie uszkodzenie wątroby lub nieprawidłowości w testach czynności wątroby (159 pacjentów; 7,37%). Podobnie, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne z randomizacją przeprowadzono na 150 pacjentach w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa Favipirawiru wraz ze standardowym leczeniem podtrzymującym (ramię leczenia Favipirawirem w porównaniu z samym standardowym leczeniem podtrzymującym (grupa kontrolna) w siedmiu ośrodkach klinicznych w Indiach.

Oceniono go wśród pacjentów o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, losowo przydzielonych w ciągu 48-godzinnego okna testu RT-PCR dodatniego na obecność COVID-19. Pacjenci otrzymywali fawipirawir w tabletkach 3600 mg (1800 mg BID) (Dzień 1) + 1600 mg (800 mg BID) (Dzień 2 lub później) maksymalnie przez 14 dni, wraz ze standardowym leczeniem podtrzymującym. Wyniki tego badania fazy 3 przeprowadzonego przez firmę Glenmark wykazały liczbową poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności z 28,6% szybszym usuwaniem wirusa w całej populacji (współczynnik ryzyka 1,367 [95% przedział ufności 0,944; 1,979]; p=0,129). Ponadto u 69,8% pacjentów w grupie leczonej fawipirawirem osiągnięto wyleczenie kliniczne do 4. dnia, co było statystycznie istotne w porównaniu z 44,9% obserwowanymi w grupie kontrolnej (p=0,019). Podobnie Favipirawir firmy Glenmark był dobrze tolerowany, bez poważnych działań niepożądanych lub zgonów w grupie leczonej Favipirawirem, ale zdarzenia niepożądane zgłoszono u 26 pacjentów w grupie leczonej Favipirawirem. Jednak działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych i żadne nie doprowadziło do odstawienia leku i dostosowania dawki. Badanie to wykazało statystycznie istotny krótszy czas do poprawy klinicznej po leczeniu Favipirawirem u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19 w porównaniu z grupą kontrolną. Dodatkowo, otwarte, nierandomizowane, kontrolowane badanie przed i po zostało przeprowadzone na oddziale izolacyjnym krajowego centrum badań klinicznych chorób zakaźnych w Shenzhen w Chinach.35 pacjentów włączono do ramienia FPV, a 45 pacjentów do ramienia kontrolnego, wszystkie wyjściowe cechy charakterystyczne były porównywalne między tymi dwoma ramionami. Od 30 stycznia do 14 lutego 2020 r. pacjenci z potwierdzonym laboratoryjnie COVID-19 byli kolejno badani przesiewowo, a kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni do ramienia FPV badania. Pacjenci, którzy byli początkowo leczeni terapią przeciwwirusową LPV/RTV od 24 stycznia do 30 stycznia 2020 r., zostali poddani badaniu przesiewowemu, a kwalifikujący się pacjenci zostali włączeni do ramienia kontrolnego badania. Dawka wynosiła 1600 mg dwa razy na dobę w dniu 1. i 600 mg dwa razy na dobę w dniach 2-14. LPV/RTV (AbbVie Inc., 200 mg/50 mg na tabletkę) podawano doustnie. Dawka wynosiła 400 mg LPV/100 mg RTV dwa razy dziennie. Zarówno FPV, jak i LPV/RTV kontynuowano do potwierdzenia usunięcia wirusa lub do upływu 14 dni. W przypadku 35 pacjentów włączonych do ramienia FPV i 45 pacjentów w ramieniu kontrolnym wszystkie wyjściowe cechy były porównywalne w obu ramionach. Stwierdzono krótszy czas usuwania wirusa dla ramienia FPV w porównaniu z ramieniem kontrolnym (mediana (przedział międzykwartylowy, IQR), 4 (2,5-9) dni w porównaniu z 11 (8-13) dni, p < 0,001). Ramię FPV wykazało również znaczną poprawę w obrazowaniu klatki piersiowej w porównaniu z ramieniem kontrolnym, ze wskaźnikiem poprawy 91,43% w porównaniu z 62,22% (P = 0,004). Po uwzględnieniu potencjalnych czynników zakłócających ramię FPV wykazało również znacznie wyższy wskaźnik poprawy w obrazowaniu klatki piersiowej. Wieloczynnikowa regresja Coxa wykazała, że ​​FPV był niezależnie związany z szybszym usuwaniem wirusa. Ponadto w ramieniu FPV stwierdzono mniej zdarzeń niepożądanych niż w ramieniu kontrolnym. W tym otwartym kontrolowanym badaniu przed i po FPV wykazało lepszą odpowiedź terapeutyczną na COVID-19 pod względem progresji choroby i klirensu wirusa. Te wstępne badania kliniczne wyniki dostarczają przydatnych informacji na temat leczenia zakażenia SARS-CoV-2. Dawki favipirawiru wahały się w szerokim zakresie w różnych badaniach, od dawek nasycających 400 mg do 6000 mg, przy czym bardziej powszechne schematy to 1200 mg na dobę, podzielone na dawki dwa lub trzy razy dziennie. Przeszukano 494 badania, 55 badań oceniono pod kątem kwalifikowalności pełnego tekstu, uwzględniono 29 badań. Jako efekt uboczny wykazano hiperurykemię.