Undersøker rollen til 13cis retinsyre i behandlingen av COVID-19 og forbedring av dens spikeproteinbaserte vaksineeffektivitet og sikkerhet. (Isotretinoin)

Studien er en presserende, randomisert intervensjonell sammenlignende fase II-studie for å undersøke de forventede langsiktige bivirkningene av piggproteinbasert vaksine som kan variere fra trombose, blodplateaggregering, autoantistoffer mot ACE2, til lungeskade og annen celleskade som uttrykker ACE2. Denne kliniske studien er utført på 360 voksne mannlige og kvinnelige deltakere. Her sendte vi inn denne kliniske studien avhengig av studier med oppdatert litteraturveiledning for å indikere at 13 cis Retinoic Acid vil gi fullstendig beskyttelse mot COVID-19 og vil være et bedre alternativ for effektiv og sikker COVID-19-vaksine på grunn av dens evne til å indusere slimhinne-IgA-antistoffer som er mindre utsatt for ADE-fenomen og ansvarlig for passiv slimhinneimmunitet i luftveiene. Retinsyre styrker slimhinneimmunitet via indusering av IgA-antistoffer og anses som potent IgA-isotype. Videre, dens innvirkning på ACE2-reseptorer, Memory T-celler, CD4+/CD8+-forhold, Neutrophil Chetnotaxis, Interferon Type1, Thrombin, Transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2), toll-lignende reseptor 3 (TLR3), mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS), papainlignende protease (PLpro) og Interleukin 6 (Il-6).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----------------------

SARS-CoV-2-spikeproteinet binder seg direkte til vertscelleoverflaten Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) og letter virusinntrengning, invadering og replikasjon.[1][5][6][7][8][9][ 10]. Ytterligere analyse antydet til og med at COVID-19 gjenkjenner menneskelig ACE2 mer effektivt enn SARS-CoV, noe som øker evnen til COVID-19 til å overføre fra menneske til menneske [11][12] Oppregulering av menneskelig ACE2 forbedret og indusert sykdomsgrad i en musemodell av SARS-CoV-infeksjon, som viser at virusinntrengning i celler er et kritisk trinn[13][14] Å motta vaksine basert på COVID-19 spikeprotein kan øke risikoen for cellulær ACE2-autoimmunitet via produksjon av autoantistoffer. Mange studier viste at autoimmun respons på angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) indusert av tvungen presentasjon av ACE2-proteinet i et kompleks med CoV Spike-protein i Fc-reseptorpositive antigenpresenterende celler i lungen [3][4] I følge dette har vi hypotese at piggproteiner produsert av vaksine basert på piggproteinet som potensielt vil binde seg til de forhøyede nivåene av løselig ACE2-enzym. Dette komplekset av piggprotein med flere løselige ACE2-enzymer som ligner på COVID-19-binding med cellulær og løselig ACE2 vil bli presentert for makrofager for å fremheve antigener for antistoffproduksjon. Det er meget mulig at abs vil bli produsert som målretter mot angiotensinkonverterende enzym 2 av vertscelleenzymet. Kombinasjonen av virusspikeproteinet eller vaksinespikeproteinet med den løselige ACE2-reseptoren blir antigen, noe som kan forårsake dannelse av antistoffer mot ikke bare virusspikeproteinet eller vaksinespikeproteinet, men også deler av ACE- og ACE2-reseptoren. Derfor antar vi at vaksiner basert på piggproteinet kan initiere autoantistoffer og T-celler til ACE2 via binding av piggproteinpartikler produsert av vaksine med reseptorene ACE2 og utviklingen av autoantistoffer mot ACE2 kan gjøre skade på vertsepitelcellen i lungene og andre forskjellige organer som uttrykker ACE2 i lunge, hjerte og nyre vil føre til betennelse på disse stedene. Dette mønsteret av lungeskade forekommer også ved pulmonal hypertensjon sekundært til sklerodermi med forhøyede nivåer av anti-ACE2-antistoffer.[73][78]. I tillegg forventer vi at enhver medikamentoppregulering av ACE2 som hos diabetikere og hypertensive pasienter vil øke risikoen for autoantistoffer i tilfelle immunisering med vaksine basert på spikeproteinet COVID-19. Som et resultat mener vi at covid-19-vaksineutvikleren bør bruke en passende ACE2-modulator for å redusere denne mulige risikoen ved å hjelpe til med dannelsen av antistoffer rettet mot spikeprotein, ikke antistoffer rettet mot ACE2 og spikeproteinkomplekser, som kan øke risikoen for cellulære ACE2-autoantistoffer, Covid-19-vaksinen kan endres hvert år for å motvirke endringer i sirkulerende stammer, derfor kan den mulige risikoen for cellulær ACE2-skade av autoantistoffer produsert av vaksine basert på covid-19-vaksine øke med vaksinasjon. Etter søk fant vi en studie som analyserte en et bredt sett av 672 klinisk godkjente legemidler for behandling i cellelinjer viste at isotretinoin var den potente og sterkeste nedregulatoren av angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) reseptorer [15] og videre rapporterte studier at det kan forhindre cellulær inntreden av SARS-CoV -2 og kan tas som målrettet terapi i COVID-19 [16][17][18]. De primære isomerene av RA dannet in vivo er 9-cis-retinsyre (9cRA) og All-trans-retinsyre (atRA) og; hver binder separate RA-reseptortyper, og virker dermed på en utvalgt undergruppe av gener [76]. 13cRA er en syntetisk form som kan fungere likt de andre produserte isoformene, eller ved isomerisering til atRA og 9c RA. Selv om den eksakte virkningsmekanismen er uklar; med andre ord, derfor antar vi at isotretinoin binder seg direkte til ACE2-reseptorer og fører til dets nedregulering via blokkering av ACE2-bindingskapasitet, og denne mekanismen kan føre til blokkering av COVID-19-binding til cellulære og løselige ace2-reseptorer