Badanie roli kwasu retinowego 13cis w leczeniu COVID-19 i zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki opartej na białku Spike. (Isotretinoin)

Badanie jest pilnym randomizowanym, interwencyjnym, porównawczym badaniem II fazy, mającym na celu zbadanie oczekiwanych długoterminowych skutków ubocznych szczepionki opartej na białku kolczastym, które mogą obejmować zakrzepicę, agregację płytek krwi, autoprzeciwciała przeciwko ACE2, uszkodzenie płuc i inne uszkodzenia komórek wykazujące ekspresję ACE2. To badanie kliniczne przeprowadzono na 360 dorosłych uczestnikach płci męskiej i żeńskiej. Tutaj przedłożyliśmy to badanie kliniczne w oparciu o badania z aktualnymi wytycznymi literaturowymi, aby wskazać, że kwas retinowy 13 cis zapewni pełną ochronę przed COVID-19 i będzie lepszą opcją dla skuteczna i bezpieczna szczepionka przeciwko COVID-19 dzięki zdolności do indukowania śluzówkowych przeciwciał IgA, które są mniej podatne na zjawisko ADE i odpowiadają za bierną odporność śluzówkową dróg oddechowych. Kwas retinowy wzmacnia odporność błony śluzowej poprzez indukcję przeciwciał IgA i uważany za silny izotyp IgA Ponadto jego wpływ na receptory ACE2, limfocyty T pamięci, stosunek CD4+/CD8+, chetnotaksję neutrofili, interferon typu 1, trombinę, transbłonową proteazę serynową 2 (TMPRSS2), toll-like receptor 3 (TLR3), mitochondrialne przeciwwirusowe białko sygnalizacyjne (MAVS), proteaza podobna do papainy (PLpro) i interleukina 6 (Il-6).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ---------------------

Białko szczytowe SARS-CoV-2 wiąże się bezpośrednio z enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE2) na powierzchni komórki gospodarza, ułatwiając wnikanie, inwazję i replikację wirusa.[1][5][6][7][8][9][ 10]. Dalsza analiza sugerowała nawet, że COVID-19 rozpoznaje ludzki ACE2 skuteczniej niż SARS-CoV, zwiększając zdolność COVID-19 do przenoszenia się z człowieka na człowieka. mysi model zakażenia SARS-CoV, wykazujący, że wejście wirusa do komórek jest etapem krytycznym[13][14] Otrzymywanie szczepionki opartej na białku szczytowym COVID-19 może zwiększać ryzyko autoimmunizacji komórkowej ACE2 poprzez wytwarzanie autoprzeciwciał. Wiele badań wykazało, że odpowiedź autoimmunologiczna na enzym konwertujący angiotensynę 2 (ACE2) indukowana przez wymuszoną prezentację białka ACE2 w kompleksie z białkiem CoV Spike w komórkach prezentujących antygen z receptorem Fc w płucach [3][4] hipotezę, że białka szczytowe wytwarzane przez szczepionkę oparte są na białku szczytowym, które potencjalnie wiązałoby się z podwyższonymi poziomami rozpuszczalnego enzymu ACE2. Ten kompleks białka kolczastego z wieloma rozpuszczalnymi enzymami ACE2, który jest podobny do wiązania COVID-19 z komórkowym i rozpuszczalnym ACE2, zostanie zaprezentowany makrofagom w celu wyróżnienia antygenów do produkcji przeciwciał. Jest bardzo możliwe, że produkowane będą Abs ukierunkowane na enzym konwertujący angiotensynę 2 z komórek gospodarza. Połączenie białka wypustek wirusa lub białka wypustek szczepionki z rozpuszczalnym receptorem ACE2 staje się antygenowe, co może powodować powstawanie przeciwciał nie tylko przeciwko białku wypustek wirusa lub białku wypustek szczepionki, ale także częściom ACE i receptora ACE2. Dlatego stawiamy hipotezę, że szczepionki oparte na białku kolca mogą inicjować autoprzeciwciała i limfocyty T przeciwko ACE2 poprzez wiązanie cząstek białka kolca wytwarzanych przez szczepionkę z jej receptorami ACE2, a rozwój autoprzeciwciał przeciwko ACE2 może spowodować uszkodzenie komórek nabłonka gospodarza w płucach i inne różne narządy, w których występuje ekspresja ACE2 w płucach, sercu i nerkach, prowadziłyby do stanu zapalnego w tych miejscach. Ten wzorzec uszkodzenia płuc występuje również w nadciśnieniu płucnym wtórnym do twardziny skóry z podwyższonym poziomem przeciwciał anty-ACE2.[73][78].Ponadto spodziewamy się, że wszelkie leki zwiększające aktywność ACE2, jak u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem, będą zwiększać ryzyko wystąpienia autoprzeciwciał w przypadku immunizacji szczepionką opartą na białku szczytowym COVID-19. W rezultacie uważamy, że twórca szczepionki przeciwko Covid-19 powinien zastosować odpowiedni modulator ACE2, aby zmniejszyć to możliwe ryzyko poprzez pomoc w tworzeniu przeciwciał skierowanych przeciwko białku spike, a nie przeciwciał skierowanych przeciwko ACE2 i kompleksowi białek spike, które mogą zwiększać ryzyko autoprzeciwciał komórkowych ACE2, Szczepionka przeciwko COVID-19 może być modyfikowana każdego roku, aby przeciwdziałać zmianom krążących szczepów, dlatego możliwe ryzyko uszkodzenia komórkowego ACE2 przez autoprzeciwciała wytwarzane przez szczepionkę opartą na szczepionce przeciwko COVID-19 może wzrosnąć wraz ze szczepieniem. Po przeszukaniu znaleźliśmy badanie analizujące szeroki zestaw 672 klinicznie zatwierdzonych leków do leczenia linii komórkowych wykazał, że izotretynoina była silnym i najsilniejszym regulatorem w dół receptorów enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) [15], a ponadto badania wykazały, że może ona zapobiegać przedostawaniu się SARS-CoV do komórek -2 i może być stosowany jako terapia celowana w COVID-19 [16][17][18]. Podstawowymi izomerami RA powstającymi in vivo są kwas 9-cis-retinowy (9cRA) i kwas all-trans-retinowy (atRA) oraz; każdy wiąże inny typ receptora RA, działając w ten sposób na wybrany podzbiór genów [76]. 13cRA jest formą syntetyczną, która może działać podobnie do innych wytwarzanych izoform lub przez izomeryzację do atRA i 9c RA. Chociaż dokładny mechanizm działania jest niejasny; innymi słowy, stawiamy zatem hipotezę, że izotretynoina wiąże się bezpośrednio z receptorami ACE2 i prowadzi do jego obniżenia poprzez blokowanie zdolności wiązania ACE2, a ten mechanizm może prowadzić do zablokowania wiązania COVID-19 z komórkowymi i rozpuszczalnymi receptorami ACE2