研究 13cis 视黄酸在 COVID-19 治疗中的作用及其基于刺突蛋白的疫苗功效和安全性的增强。 (Isotretinoin)

该研究是一项紧急的随机干预比较 II 期试验，用于调查基于刺突蛋白的疫苗的预期长期副作用，这些副作用可能包括血栓形成、血小板聚集、针对 ACE2 的自身抗体、肺损伤和其他 ACE2 表达细胞损伤。 这项临床研究是对 360 名成年男性和女性参与者进行的，在这里，我们根据最新文献指导的研究提交了这项临床试验，以表明 13 顺式维甲酸将提供针对 COVID-19 的完全保护，并且将是更好的选择有效且安全的 COVID-19 疫苗，因为它能够诱导粘膜 IgA 抗体，这些抗体不易发生 ADE 现象，并负责呼吸道的被动粘膜免疫。 视黄酸通过诱导 IgA 抗体和被认为有效的 IgA 同种型增强粘膜免疫力 此外，它对 ACE2 受体、记忆 T 细胞、CD4+/CD8+ 比率、中性粒细胞趋化性、1 型干扰素、凝血酶、跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2)、toll-like 的影响受体 3 (TLR3)、线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS)、木瓜蛋白酶样蛋白酶 (PLpro) 和白细胞介素 6 (Il-6)。

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SARS-CoV-2 刺突蛋白直接与宿主细胞表面血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 结合，促进病毒进入、入侵和复制。[1][5][6][7][8][9][ 10]。进一步的分析甚至表明，COVID-19 比 SARS-CoV 更有效地识别人类 ACE2，增加了 COVID-19 在人与人之间传播的能力 [11][12] 人类 ACE2 的上调增强并诱发了疾病的严重程度SARS-CoV 感染的小鼠模型，证明病毒进入细胞是关键步骤[13][14] 接受基于 COVID-19 刺突蛋白的疫苗可能会通过产生自身抗体增加细胞 ACE2 自身免疫的风险。 许多研究表明，在肺中 Fc 受体阳性抗原呈递细胞中，ACE2 蛋白与 CoV 刺突蛋白的复合物中的强制呈递诱导了对血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 的自身免疫反应 [3][4] 据此，我们假设疫苗产生的刺突蛋白基于刺突蛋白，该刺突蛋白可能会与升高水平的可溶性 ACE2 酶结合。 这种刺突蛋白与多种可溶性 ACE2 酶的复合物类似于 COVID-19 与细胞和可溶性 ACE2 的结合，将被呈递给巨噬细胞以突出抗原以产生抗体。 很可能会产生靶向宿主细胞酶的血管紧张素转换酶 2 的抗体。 病毒刺突蛋白或疫苗刺突蛋白与可溶性ACE2受体结合后产生抗原性，不仅可引起病毒刺突蛋白或疫苗刺突蛋白抗体的形成，还可引起部分ACE和ACE2受体的抗体形成。 因此，我们假设基于刺突蛋白的疫苗可能通过疫苗产生的刺突蛋白颗粒与其受体 ACE2 的结合，启动针对 ACE2 的自身抗体和 T 细胞，而针对 ACE2 的自身抗体的发展可能会对肺和肺中的宿主上皮细胞造成损害。在肺、心脏和肾脏中表达 ACE2 的其他不同器官会导致这些部位发炎。 这种肺损伤模式也发生在继发于硬皮病的肺动脉高压中，抗 ACE2 抗体水平升高。[73][78]。此外，我们预计糖尿病和高血压患者中 ACE2 的任何药物上调都会增加以下风险：通过基于 COVID-19 刺突蛋白的疫苗进行免疫接种时的自身抗体。 因此，我们认为 covid-19 疫苗开发人员应该使用合适的 ACE2 调节剂来降低这种可能的风险，方法是帮助形成针对刺突蛋白的抗体，而不是针对 ACE2 和刺突蛋白复合物的抗体，后者可能会增加细胞 ACE2 自身抗体的风险， COVID-19 疫苗每年可能会发生变化，以应对循环毒株的变化，因此，基于 COVID-19 疫苗的疫苗产生的自身抗体对细胞 ACE2 造成损害的可能风险可能会随着接种疫苗而增加。经过搜索，我们发现一项研究分析了广泛的 672 种临床批准的细胞系治疗药物表明，异维甲酸是血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体的有效和最强的下调剂 [15]，此外，研究报告说它可以阻止 SARS-CoV 的细胞进入-2，可作为 COVID-19 的靶向治疗 [16][17][18]。 在体内形成的 RA 的主要异构体是 9-顺式-视黄酸 (9cRA) 和全反式-视黄酸 (atRA)；每个结合不同的 RA 受体类型，从而作用于选定的基因子集 [76]。 13cRA 是一种合成形式，其功能可能类似于其他产生的亚型，或通过异构化为 atRA 和 9c RA。 尽管确切的作用机制尚不清楚；换句话说，因此我们假设异维甲酸直接与 ACE2 受体结合并通过阻断 ACE2 结合能力导致其下调，这种机制可能导致 COVID-19 与细胞和可溶性 ace2 受体结合的阻断