Investigación del papel del ácido retinoico 13cis en el tratamiento de COVID-19 y mejora de la eficacia y seguridad de su vacuna basada en proteína de pico. (Isotretinoin)

El estudio es un ensayo comparativo intervencionista aleatorizado urgente de Fase II para investigar los efectos secundarios esperados a largo plazo de la vacuna basada en proteína espiga que puede variar desde trombosis, agregación de plaquetas, autoanticuerpos contra ACE2, daño pulmonar y otros daños celulares que expresan ACE2. Este estudio clínico se lleva a cabo en 360 participantes adultos masculinos y femeninos. Aquí, presentamos este ensayo clínico según los estudios con orientación bibliográfica actualizada para indicar que el ácido retinoico 13 cis brindará protección completa contra COVID-19 y será una mejor opción para vacuna COVID-19 eficaz y segura debido a su capacidad para inducir anticuerpos IgA en mucosas que son menos propensos al fenómeno ADE y responsables de la inmunidad mucosa pasiva en el tracto respiratorio. El ácido retinoico fortalece la inmunidad de la mucosa a través de la inducción de anticuerpos IgA y se considera un isotipo IgA potente. Además, su impacto en los receptores ACE2, las células T de memoria, la relación CD4+/CD8+, la quenotaxis de neutrófilos, el interferón tipo 1, la trombina, la serina proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2), similar al peaje receptor 3 (TLR3), proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), proteasa similar a la papaína (PLpro) e interleucina 6 (IL-6).

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La proteína espiga del SARS-CoV-2 se une directamente a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de la superficie de la célula huésped, lo que facilita la entrada, la invasión y la replicación del virus.[1][5][6][7][8][9][ 10]. Un análisis adicional incluso sugirió que COVID-19 reconoce la ACE2 humana de manera más eficiente que el SARS-CoV, lo que aumenta la capacidad de COVID-19 para transmitirse de humano a humano [11][12] La regulación positiva de la ACE2 humana mejoró e indujo la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de infección por SARS-CoV, lo que demuestra que la entrada viral en las células es un paso crítico[13][14] Recibir la vacuna basada en la proteína de pico COVID-19 puede aumentar el riesgo de autoinmunidad celular ACE2 a través de la producción de autoanticuerpos. Muchos estudios demostraron que la respuesta autoinmune a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) inducida por la presentación forzada de la proteína ACE2 en un complejo con la proteína CoV Spike en células presentadoras de antígeno positivas para el receptor Fc en el pulmón [3][4] De acuerdo con esto, hipótesis de que las proteínas de punta producidas por la vacuna se basan en la proteína de punta que potencialmente se uniría a los niveles elevados de la enzima ACE2 soluble. Este complejo de proteína espiga con múltiples enzimas ACE2 solubles, que es similar a la unión de COVID-19 con ACE2 celular y soluble, se presentará a los macrófagos para resaltar los antígenos para la producción de anticuerpos. Es muy posible que se produzcan Abs dirigidos a la enzima convertidora de angiotensina 2 de la enzima de las células huésped. La combinación de la proteína del pico del virus o la proteína del pico de la vacuna con el receptor ACE2 soluble se vuelve antigénica, lo que puede causar la formación de anticuerpos no solo contra la proteína del pico del virus o la proteína del pico de la vacuna, sino también contra partes del receptor ACE y ACE2. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que las vacunas basadas en la proteína de pico podrían iniciar autoanticuerpos y células T contra ACE2 a través de la unión de partículas de proteína de pico producidas por la vacuna con sus receptores ACE2 y ACE2. El desarrollo de autoanticuerpos contra ACE2 podría dañar la célula epitelial del huésped en los pulmones y el otros órganos diferentes que expresan ACE2 en pulmón, corazón y riñón provocarían inflamación en esos sitios. Este patrón de lesión pulmonar también ocurre en la hipertensión pulmonar secundaria a la esclerodermia con niveles elevados de anticuerpos anti ACE2.[73][78]. Además, esperamos que cualquier regulación al alza de ACE2 por parte de un fármaco, como en pacientes diabéticos e hipertensos, aumentará el riesgo de autoanticuerpos en caso de inmunización por Vacuna basada en la proteína espiga COVID-19. Como resultado, creemos que el desarrollador de la vacuna covid-19 debería usar un modulador ACE2 adecuado para disminuir este posible riesgo al ayudar en la formación de anticuerpos dirigidos a la proteína de pico, no anticuerpos dirigidos a ACE2 y al complejo de proteína de pico, lo que puede aumentar el riesgo de autoanticuerpos celulares ACE2. La vacuna COVID-19 puede modificarse cada año para contrarrestar los cambios en las cepas circulantes, por lo tanto, el posible riesgo de daño celular ACE2 por autoanticuerpos producidos por la vacuna basada en la vacuna COVID-19 puede aumentar con la vacunación. Después de buscar, encontramos un estudio que analizó un un amplio conjunto de 672 medicamentos clínicamente aprobados para el tratamiento en líneas celulares demostró que la isotretinoína era el potente y más fuerte regulador a la baja de los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) [15] y, además, los estudios informaron que puede prevenir la entrada celular del SARS-CoV -2 y puede tomarse como terapia dirigida en COVID-19 [16][17][18]. Los principales isómeros de RA formados in vivo son el ácido 9-cis-retinoico (9cRA) y el ácido todo-trans-retinoico (atRA) y; cada uno se une a tipos de receptores de AR separados, actuando así sobre un subconjunto seleccionado de genes [76]. 13cRA es una forma sintética que puede funcionar de manera similar a las otras isoformas producidas, o por isomerización a atRA y 9c RA. Aunque el mecanismo exacto de acción no está claro; en otras palabras, por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la isotretinoína se une directamente a los receptores ACE2 y conduce a su regulación negativa mediante el bloqueo de la capacidad de unión de ACE2 y este mecanismo puede conducir al bloqueo de la unión de COVID-19 a los receptores ace2 celulares y solubles.