Undersøgelse af 13cis retinoinsyres rolle i behandlingen af ​​COVID-19 og forbedring af dens spikeproteinbaserede vaccineeffektivitet og sikkerhed. (Isotretinoin)

Studiet er et presserende, randomiseret interventionelt, sammenlignende fase II-forsøg til undersøgelse af de forventede langsigtede bivirkninger af spikeproteinbaseret vaccine, som kan variere fra trombose, blodpladeaggregation, autoantistoffer mod ACE2, til lungeskade og anden ACE2-udtrykkende celleskade. Denne kliniske undersøgelse er udført på 360 voksne mandlige og kvindelige deltagere. Her indsendte vi dette kliniske forsøg afhængigt af undersøgelser med opdateret litteraturvejledning for at indikere, at 13 cis Retinoic Acid vil give fuldstændig beskyttelse mod COVID-19 og vil være en bedre mulighed for effektiv og sikker COVID-19-vaccine på grund af dens evne til at inducere slimhinde-IgA-antistoffer, der er mindre tilbøjelige til ADE-fænomenet og ansvarlige for passiv slimhindeimmunitet i luftvejene. Retinoinsyre styrker slimhindeimmuniteten via inducering af IgA-antistoffer og betragtes som potent IgA-isotype. Desuden er dens indvirkning på ACE2-receptorer, Memory T-celler, CD4+/CD8+ ratio, Neutrophil Chetnotaxis, Interferon Type1, Thrombin, Transmembrane serin protease 2 (TMPRSS2), toll-lignende receptor 3 (TLR3), mitokondrielt antiviralt signalprotein (MAVS), papain-lignende protease (PLpro) og Interleukin 6 (Il-6).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----------------------

SARS-CoV-2-spidsproteinet binder direkte til værtscelleoverfladen Angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), hvilket letter virusindtrængning, invadering og replikation.[1][5][6][7][8][9][ 10].Yderligere analyse foreslog endda, at COVID-19 genkender human ACE2 mere effektivt end SARS-CoV, hvilket øger COVID-19's evne til at overføre fra menneske til menneske [11][12] Opregulering af human ACE2 forstærket og induceret sygdomssværhedsgrad i en musemodel af SARS-CoV-infektion, der viser, at viral indtrængen i celler er et kritisk trin[13][14] Modtagelse af vaccine baseret på COVID-19-spidsprotein kan øge risikoen for cellulær ACE2-autoimmunitet via produktion af autoantistoffer. Mange undersøgelser viste, at autoimmun respons på angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) induceret af tvungen præsentation af ACE2-proteinet i et kompleks med CoV Spike-protein i Fc-receptor-positive antigen-præsenterende celler i lungen [3][4] Ifølge dette vi hypotese, at spidsproteiner produceret af Vaccine baseret på spidsproteinet, som potentielt ville binde til de forhøjede niveauer af opløseligt ACE2-enzym. Dette kompleks af spidsprotein med flere opløselige ACE2-enzymer, som ligner COVID-19-binding med cellulær og opløselig ACE2, vil blive præsenteret for makrofager for at fremhæve antigener til antistofproduktion. Det er meget muligt, at der vil blive produceret abs, som er målrettet mod det angiotensinkonverterende enzym 2 fra værtscelleenzymet. Kombinationen af ​​virusspidsproteinet eller vaccinespidsproteinet med den opløselige ACE2-receptor bliver antigen, hvilket kan forårsage dannelse af antistoffer mod ikke kun virusspidsproteinet eller vaccinespidsproteinet, men også dele af ACE- og ACE2-receptoren. Derfor antager vi, at vacciner baseret på spidsproteinet kan initiere autoantistoffer og T-celler til ACE2 via binding af spidsproteinpartikler produceret af vaccinen med dens receptorer ACE2, og udviklingen af ​​autoantistoffer mod ACE2 kan forårsage skade på værtsepitelcellen i lungerne og andre forskellige organer, der udtrykker ACE2 i lunger, hjerte og nyrer, ville føre til betændelse på disse steder. Dette mønster af lungeskade forekommer også ved pulmonal hypertension sekundært til sklerodermi med forhøjede niveauer af anti-ACE2-antistoffer.[73][78]. Derudover forventer vi, at enhver lægemiddelopregulering af ACE2 som hos diabetiske og hypertensive patienter vil øge risikoen for autoantistoffer i tilfælde af immunisering med vaccine baseret på COVID-19 spike protein. Som et resultat mener vi, at covid-19-vaccineudvikleren bør bruge en egnet ACE2-modulator for at reducere denne mulige risiko ved at hjælpe med dannelsen af ​​antistoffer rettet mod spidsprotein, ikke antistoffer rettet mod ACE2 og spidsproteinkompleks, som kan øge risikoen for cellulære ACE2-autoantistoffer, COVID-19-vaccinen kan ændres hvert år for at modvirke ændringer i cirkulerende stammer. Derfor kan den mulige risiko for cellulær ACE2-beskadigelse af autoantistoffer produceret af vaccine baseret på COVID-19-vaccine stige med vaccination. Efter søgning fandt vi en undersøgelse, der analyserede en et bredt sæt af 672 klinisk godkendte lægemidler til behandling i cellelinjer viste, at isotretinoin var den potente og stærkeste nedregulator af angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) receptorer [15], og yderligere rapporterede undersøgelser, at det kan forhindre cellulær indtrængen af ​​SARS-CoV -2 og kan tages som målrettet terapi i COVID-19 [16][17][18]. De primære isomerer af RA dannet in vivo er 9-cis-retinsyre (9cRA) og All-trans-retinsyre (atRA) og; hver binder separate RA-receptortyper og virker således på en udvalgt undergruppe af gener [76]. 13cRA er en syntetisk form, der kan fungere på samme måde som de andre producerede isoformer, eller ved isomerisering til atRA og 9c RA. Selvom den nøjagtige virkningsmekanisme er uklar; med andre ord, derfor antager vi, at isotretinoin binder direkte til ACE2-receptorer og fører til dets nedregulering via blokering af ACE2-bindingskapacitet, og denne mekanisme kan føre til blokering af COVID-19-binding til cellulære og opløselige ace2-receptorer