Zkoumání role kyseliny 13cis retinové v léčbě COVID-19 a zvýšení účinnosti a bezpečnosti vakcíny na bázi Spike Protein. (Isotretinoin)

Tato studie je urgentní randomizovaná intervenční srovnávací studie fáze II pro zkoumání očekávaných dlouhodobých vedlejších účinků vakcíny na bázi spike proteinu, které se mohou lišit od trombózy, agregace krevních destiček, autoprotilátek proti ACE2 až po poškození plic a další poškození buněk exprimujících ACE2. Tato klinická studie se provádí na 360 dospělých mužských a ženských účastnících. Zde jsme tuto klinickou studii předložili v závislosti na studiích s aktuálními doporučeními v literatuře, které ukazují, že kyselina 13cis retinová poskytne úplnou ochranu proti COVID-19 a bude lepší volbou pro účinná a bezpečná vakcína proti COVID-19 díky své schopnosti indukovat slizniční IgA protilátky, které jsou méně náchylné k fenoménu ADE a jsou zodpovědné za pasivní slizniční imunitu v dýchacím traktu. Kyselina retinová posiluje slizniční imunitu indukcí IgA protilátek a považuje se za silný izotyp IgA Dále její vliv na receptory ACE2, paměťové T buňky, poměr CD4+/CD8+, neutrofilní chetnotaxi, interferon typu 1, trombin, transmembránovou serinovou proteázu 2 (TMPRSS2), podobné receptor 3 (TLR3), mitochondriální antivirový signální protein (MAVS), proteáza podobná papainu (PLpro) a interleukin 6 (IL-6).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----------------------

Spike protein SARS-CoV-2 se přímo váže na angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2) na povrchu hostitelské buňky, což usnadňuje vstup viru, jeho invazi a replikaci.[1][5][6][7][8][9][9][ 10]. Další analýza dokonce naznačila, že COVID-19 rozpoznává lidský ACE2 účinněji než SARS-CoV, což zvyšuje schopnost COVID-19 přenášet se z člověka na člověka [11][12] Upregulace lidského ACE2 zvyšuje a vyvolává závažnost onemocnění v myší model infekce SARS-CoV, což dokazuje, že vstup viru do buněk je kritickým krokem[13][14] Obdržení vakcíny založené na spike proteinu COVID-19 může zvýšit riziko buněčné autoimunity ACE2 prostřednictvím produkce autoprotilátek. Mnoho studií prokázalo, že autoimunitní odpověď na angiotenzin-konvertující enzym 2 (ACE2) indukovaná nucenou prezentací proteinu ACE2 v komplexu s CoV Spike proteinem v buňkách prezentujících antigen pozitivní na Fc receptor v plicích [3][4] Podle toho jsme hypotéza, že spike proteiny produkované vakcínou založené na spike proteinu, který by se potenciálně vázal na zvýšené hladiny rozpustného enzymu ACE2. Tento komplex spike proteinu s mnoha rozpustnými enzymy ACE2, který je podobný vazbě COVID-19 s buněčným a rozpustným ACE2, bude prezentován makrofágům za účelem zvýraznění antigenů pro produkci protilátek. Je velmi možné, že budou produkovány Abs, které cílí na angiotenzin konvertující enzym 2 enzymu hostitelských buněk. Kombinace virového spike proteinu nebo vakcinačního spike proteinu s rozpustným ACE2 receptorem se stává antigenní, což může způsobit tvorbu protilátek nejen proti virovému spike proteinu nebo vakcinačnímu spike proteinu, ale také proti částem ACE a ACE2 receptoru. Proto předpokládáme, že vakcíny založené na spike proteinu mohou iniciovat autoprotilátky a T buňky na ACE2 prostřednictvím vazby spike proteinových částic produkovaných vakcínou s jejími receptory ACE2 a vývoj autoprotilátek proti ACE2 může způsobit poškození hostitelské epiteliální buňky v plicích a jiné různé orgány, které exprimují ACE2 v plicích, srdci a ledvinách, by vedly k zánětu v těchto místech. Tento typ poškození plic se také vyskytuje u plicní hypertenze sekundární ke sklerodermii se zvýšenými hladinami protilátek proti ACE2.[73][78] Kromě toho očekáváme, že jakákoli zvýšená regulace ACE2 lékem jako u diabetických a hypertenzních pacientů zvýší riziko vzniku autoprotilátky v případě imunizace vakcínou na bázi spike proteinu COVID-19. V důsledku toho si myslíme, že vývojář vakcíny covid-19 by měl použít vhodný modulátor ACE2, aby snížil toto možné riziko tím, že napomůže tvorbě protilátek cílených na spike protein, nikoli protilátek cílených na ACE2 a komplex spike proteinů, které mohou zvýšit riziko buněčných autoprotilátek ACE2, Vakcína proti COVID-19 může být každý rok pozměněna tak, aby čelila změnám cirkulujících kmenů, proto se možné riziko poškození buněk ACE2 autoprotilátkami produkovanými vakcínou založenou na vakcíně COVID-19 může s očkováním zvýšit. Po hledání jsme našli studii analyzovanou široká sada 672 klinicky schválených léků pro léčbu v buněčných liniích prokázala, že isotretinoin byl účinným a nejsilnějším downregulátorem receptorů pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) [15] a dále studie uváděly, že může zabránit buněčnému vstupu SARS-CoV -2 a lze ji brát jako cílenou terapii COVID-19 [16][17][18]. Primární izomery RA vytvořené in vivo jsou kyselina 9-cis-retinová (9cRA) a kyselina all-trans-retinová (atRA) a; každý váže samostatné typy RA receptorů, a tak působí na vybranou podskupinu genů [76]. 13cRA je syntetická forma, která může fungovat podobně jako ostatní produkované izoformy nebo izomerizací na atRA a 9c RA. Ačkoli přesný mechanismus účinku není jasný; jinými slovy, proto předpokládáme, že isotretinoin se váže přímo na receptory ACE2 a vede k jeho downregulaci prostřednictvím blokování vazebné kapacity ACE2 a tento mechanismus může vést k blokování vazby COVID-19 na buněčné a rozpustné receptory ace2