Изучение роли 13цис-ретиноевой кислоты в лечении COVID-19 и повышении эффективности и безопасности вакцины на основе шиповидного белка. (Isotretinoin)

Критерии включения:

1. Здоровые взрослые в возрасте 18-40 лет.
2. Повышенный риск заражения SARS-CoV-2
3. Стабильный с медицинской точки зрения

Критерий исключения:

1. Подтвержденное или предполагаемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние
2. Предыдущая или сопутствующая вакцинация против COVID-19
3. серьезное заболевание, расстройство или обнаружение
4. гиперхолестеринемия
5. Гипертриглицеридемия
6. Заболевание печени
7. Почечная болезнь
8. синдром Шегрена
9. Беременность
10. Лактация
11. Депрессивное расстройство
12. Индекс массы тела менее 18 баллов или выше 25 баллов
13. Противопоказания для гормональной контрацепции или внутриматочной спирали.
14. Аутоиммунные заболевания Трансплантация органов, костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе
15. Пациенты, получающие лечение против ВГС
16. Постоянная слепота на один глаз
17. Ирит, эндофтальмит, воспаление склеры или ретинит в анамнезе 15-90 дней после отслойки сетчатки или операции на глазах

18. Компетентный врач посчитал нецелесообразным участие в исследовании

    -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- --------------------------------------------------

Безопасность и перспективные свойства изотретиноина в эпоху COVID 2019 в соответствии с протоколом главного исследователя:

1. Это лекарство имеет функцию аэрозольной доставки лекарств, чтобы повысить его эффективность по сравнению с пероральным введением, что отличает его от других лекарств, дозу которых следует вводить только перорально. Исследование показало, что обработка 13-цис-ретиноевой кислотой в виде аэрозоля через ингаляционный путь не вызывала какого-либо повреждения клеток легких.
2. Многократное вдыхание высоких доз 13-цис-ретиноевой кислоты привело к умеренной потере массы тела, но микроскопическое исследование десяти тканей, включая легкие и пищевод, не выявило каких-либо значительных повреждений, вызванных аэрозолем. Результаты показывают, что введение изотретиноина посредством ингаляции порошкового аэрозоля, вероятно, превосходит его применение пероральным путем с точки зрения достижения эффективных концентраций лекарственного средства в легких.
3. Ингаляционный изотретиноин может обеспечить достаточное количество лекарства для клеток-мишеней для эффективности, избегая при этом системной токсичности.
4. Исследование показало, что 13-цис-ретиноевая кислота используется при лечении эмфиземы легких (эмфизема — это заболевание легких, вызывающее одышку).
5. Сообщалось, что РА индуцирует образование новых альвеол и возвращает эластическую отдачу в легких примерно к нормальным значениям в животных моделях эмфиземы.
6. Сильные ожидания полной блокады COVID-19 от проникновения клеток и инфекции в зависимости от строгой этики, исследований и ссылок.
7. Доступность наших составов.
8. Простота применения.
9. Ожидание лечения COVID-19 изотретиноином с помощью более чем одного отдельного механизма.
10. Ингибирование тромбоза и тромбоцитов, что является наиболее серьезными последствиями, вызванными вирусным шиповидным белком или вакцинным шиповидным белком: - Совместная инкубация с 13-cis-RA и IL-1 приводила к синергетическому увеличению высвобождения простациклинсинтазы (PGI2). PGI является мощным сосудорасширяющим средством, которое ингибирует агрегацию тромбоцитов за счет активации аденилатциклазы. Постоянно 13-цис-RA повышает способность HUVEC ингибировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой. Поскольку 13cRA представляет собой синтетическую форму, она может функционировать подобно другим производимым изоформам или путем изомеризации в atRA и 9c RA. Терапия РА доказала антитромбоцитарную, противовоспалительную и фибринолитическую активность, мы предполагаем, что 13cRA может защитить пациентов, инфицированных covid-19, от легочных тромбов.
11. Изотретиноин может индуцировать врожденный иммунный ответ на распознавание CoV в дополнение к ингибированию IL-6. Геном коронавируса ближневосточного респираторного синдрома распознается белком-5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы (MDA5), индуцируемым ретиноевой кислотой геном-1 (RIG-1). ) и эндосомальный толл-подобный рецептор 3 (TLR3) в качестве ассоциированных с патогеном молекулярных паттернов, которые распознают промежуточные оцРНК и дцРНК COVID-19. Это распознавание привело к образованию интерферона типа 1 (IFN1), как показано на (рис. 6).COVID -19 синтезирует белки, которые препятствуют выработке IFN1 на его пути репликации, что является механизмом уклонения [123], [124], [125], [126], [127], [128], [129]. Исследование показало, что мыши TLR3(-/-), TLR4(-/-) и TRAM(-/-) более восприимчивы к SARS-CoV, чем мыши дикого типа, но испытывают только временную потерю веса без смертности в ответ на инфекция. С другой стороны, мыши с дефицитом адаптера TLR3/TLR4 TRIF очень восприимчивы к инфекции SARS-CoV, демонстрируя повышенную потерю веса, смертность, снижение функции легких, усиление патологии легких и более высокие титры вируса [130]. Предыдущие исследования показали, что высокий уровень IFN-α/β, продуцируемый через путь TLR3-IRF3/IRF7, и IFN-β является причиной ингибирования репликации вируса денге (DENV) [131]. 13-цис-ретиноевая кислота индуцировала значительную активацию экспрессии толл-подобного рецептора 3 (TLR3), митохондриального противовирусного сигнального белка (MAVS) и (RIG-I) и регуляторного фактора 1 IFN в зависимости от времени [132]. Кроме того, A В исследовании сообщалось, что 13-цис-ретиноевая кислота и другие аналоги ретиноидов ингибируют индуцированную ИЛ-1 продукцию ИЛ-6 и что этот эффект специфичен для аналога и, по крайней мере, частично опосредован транскрипцией. Этот эффект зависел от дозы при IC50 10(-7) мкМ, и значительное ингибирование было обнаружено при таких низких дозах, как 10(-8) мкМ [122].